头孢菌素类药物不良反应较少，常见的有：
（1）过敏反应：皮疹及荨麻疹、发热等，偶见过敏性休克，约5%～10%与青霉素类抗生素有交叉过敏现象。
（2）肾脏毒性：第一代大剂量可出现肾近曲小管坏死，第二代肾脏毒性降低，第三代更低，第四代对肾脏基本无毒。
（3）神经系统：大剂量应用偶可发生头痛、头晕、抽搐、可逆性中毒性精神病反应等。
（4）血液系统：第二代的头孢孟多和第三代的头孢哌酮可有凝血酶原或血小板减少。
（5）二重感染：第三、四代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌的增殖现象。
（6）其他：静脉给药可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应，大量静脉注射还应注意高钠血症的发生。