深圳科研人员发现人类HLA新等位基因33个
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日前，从深圳市血液中心获悉，设立于该中心的深圳市组织配型与免疫遗传医学重点实验室近日传出喜讯：由实验室邓志辉、徐筠娉等13位科研人员组成的科研团队，历经4年的艰苦研究，率先在国际上大量、系统地发现和鉴定了中国汉族人群中的33个HLA新等位基因，测定了110个HLA等位基因全长序列。这33个HLA新等位基因和所测定的110个HLA等位基因全长序列，均已得到世界卫生组织(WHO)HLA因子命名委员会的认可。
2010年9月12日，由中国科学院院士姚开泰教授，以及来自北京、上海、广州、深圳的肿瘤学、免疫遗传学、骨髓和实体器官移植、临床组织配型等专业领域的国内知名老师组成的科技成果鉴定委员会，对市血液中心完成的科研成果“HLA全长序列测定及测序分型试剂的研制和应用”进行了全面、细致的审定，一致认为：该成果的创新性强，整体达到国际先进，部分达到国际领先水平。
测定HLA全长序列意义重大
人类白细胞抗原(HLA)是人类最重要的免疫遗传基因和器官移植免疫基因，与临床骨髓和实体器官移植后排斥反应及移植物长期生存、白血病的复发率密切相关;HLA还与艾滋病(HIV)病毒感染、肿瘤、免疫关联疾病的易感、发生发展和预后密切关联;在法医DNA物证鉴定、人类进化等领域，HLA均被广泛应用。
据了解，自1958年第一个HLA抗原被发现至今年7月，世界卫生组织HLA因子命名委员会命名的HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1等位基因已达到4836个。进行无关供、受者造血干细胞(骨髓)移植时，要求供、受者双方的HLA基因型尽可能相合。
当前，尽管国际上发现的HLA新等位基因数量的增加十分迅速，但所公布的HLA等位基因全长序列却微乎其微，特别是缺乏中国人群HLA等位基因全长序列。另一方面，在临床骨髓和器官移植组织配型工作中，“国内使用的HLA测序分型试剂尚依赖于国外进口的商品化试剂盒，价格较为昂贵，限制了HLA测序分型技术在骨髓库、临床移植配型、群体遗传学和人类进化研究中的大规模应用。”深圳市组织配型与免疫遗传医学重点实验室学科带头人邓志辉博士说，进口试剂主要针对欧美人群设计，使用国外商品化HLA测序分型试剂盒检测中国人群样本时，有时会产生等位基因漏检和丢失的现象，增加患者移植排斥的风险。
基于以上原因，项目组成员在广东省自然科学基金、广东省科技计划项目、深圳市科技计划项目的资助下，开展了“HLA全长序列测定及测序分型试剂的研制和应用”项目的研究。
四年研究硕果累累
经过四年艰辛探索，深圳市组织配型与免疫遗传医学重点实验室科研人员取得了多项具有国际水平的研究成果。
率先在国际上大量和系统地发现和鉴定了中国汉族人群中的33个HLA新等位基因，获得了国际基因库(GenBank)和世界卫生组织HLA因子命名委员会的认可。其中，HLA-A、-B位点新等位基因各6个，HLA-DRB1位点2个，HLA-C位点19个(占世界卫生组织公布的HLA-C等位基因总数的2.3%)。研究结果修正了美国国家骨髓库(NMDP)将HLA-A1153、C0766、C0767、C0822判定为罕见型等位基因的结论，实际上这些等位基因均为中国汉族人群中的常见型等位基因。
项目组完成了中国汉族人群110个源于不同子系的HLA-A、-B、-C等位基因全长序列的测定。上述全长序列均延伸了世界卫生组织IMGT/HLA数据库中原有的序列。其中，为国际首次报道、完善的等位基因有70个，占国际上已有完整的HLA-A、B、C基因组全长序列的等位基因总数的40.9%(统计截止2010年7月30日)。项目所测定的全长序列源于同一种族，量多而质高，为研究HLA全长序列单核苷酸多态性、各类DNA分型引物和探针的正确设计、表达水平、分子进化、HLA与艾滋病病毒感染和病程进程、恶性肿瘤等疾病的研究，提供了人类共享遗传资源，具有重要的医学学术及商业价值。
基于HLA全长序列和多态性研究，自主创新研制的HLA测序分型技术，涵盖了HLA-A、-B、-C基因的全部编码区，以及HLA-DRB1和-DQB1基因的第2、第3外显子，有助于提高测序分型结果的准确性。
建立了HLA-A、-B、-C全长序列分子克隆和单倍体测序的方法，将所研制的HLA测序分型技术，成功地应用于骨髓库、临床组织配型和群体遗传学研究，已在国内多家单位以及美国国立癌症研究所(NCI)进行推广应用，并获得高度评价。
项目组已申请国家技术发明专利2项，已正式发表研究论文41篇，其中国外SCI收录论文22篇，国家核心期刊论文19篇。
HLA测序分型试剂有望国产化
项目组研制的HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1五个经典基因座的测序分型，可在同一聚合酶链式反应(PCR)扩增条件下进行同步扩增，简化了实验操作;采用磁珠法进行PCR产物和测序反应产物的纯化，进一步提高了序列质量，并适合于高通量化。
由项目组研制的HLA测序分型试剂成本仅为国外进口的同类商品化试剂价格的1/5至1/8。也就是说，利用项目组研制和开发的HLA测序分型技术将测序分型试剂国产化，试剂的成本将下降80%，有助于改变我国对进口试剂的依赖，产生良好的经济效益。便于HLA测序分型技术在骨髓库、临床移植配型、人类学、法医学、群体遗传学等研究中的大规模应用。
鉴定委员会老师们认为，项目组研制的HLA测序分型技术具有高效、低成本、适合于高通量化等特点，为实现HLA测序分型试剂的国产化奠定了基础;并建议项目组与国内有实力的厂家合作，实现产、学、研相给合，进行HLA测序分型试剂产业化。
名词解释
什么是HLA?
人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，简称HLA)复合体，位于6号染色体短臂上，由360万个碱基对组成，是目前已知的人类染色体中基因密度最高，也是多态性最为丰富的区域。HLA包括一系列紧密连锁的基因座，是人类的主要组织相容性复合体(MHC)，与人类的免疫系统功能密切相关。
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