2018初级药师资格考试《相关专业知识》复习讲义第三章

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　　第三章 灭菌制剂与无菌制剂

　　第一节 灭菌法

　　(一)概述

　　灭菌法概念：是杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。

　　微生物包括细菌、真菌、病毒等。细菌的芽胞具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。

　　灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。

　　无菌：指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

　　无菌操作法：指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

　　灭菌制剂(熟练掌握)：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

　　无菌制剂(熟练掌握)：指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

　　无菌制剂种类(熟练掌握)：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等;眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等;植入型制剂，如植入片等;创面用制剂，如溃痒、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等，手术用制剂，如止血海绵剂等。

　　防腐：是指低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。

　　消毒：是指用物理化学方法将病原微生物杀死。

　　药剂学中灭菌措施的基本目的(掌握)：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药安全。

　　灭菌制剂与无菌制剂

　　二、内容讲解

　　灭菌法分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。

　　(二)物理灭菌法(熟练掌握)

　　干热灭菌法

　　(1)火焰灭菌法：直接在火焰中烧灼，适用于耐火焰材质，不适用于药品。

　　(2)干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。干热空气灭菌的条件药典规定135～145℃需3至5小时;160℃～170℃需2小时至4小时，180℃～200℃需0.5至1小时;热原经250℃需30分钟，或200℃以上45分钟，可遭破坏。

　　此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。本法缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品。

　　例：可以选用干热灭菌法的是

　　A、 抗生素

　　B、 塑料容器

　　C、 玻璃容器

　　D、 橡胶塞

　　E、 蛋白多肽类药物

　　答案：C

　　2、湿热灭菌法

　　湿热灭菌法，是在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中加热杀灭微生物的方法。

　　由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，所以是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。是药物制剂生产过程中最常用的方法。可分为：热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。

　　热压灭菌法

　　本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下115℃(67kpa),30分钟;121℃(97kpa)，20分钟;126℃(139 kpa)15分钟。

　　影响湿热灭菌的因素：

　　①微生物的种类与数量 耐热耐压次序为：芽孢﹥繁殖体﹥衰老体。数量越多，需要的灭菌时间越长。

　　②药物性质与灭菌时间：考虑药物的稳定性，应在达到有效灭菌的前提下适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。

　　③蒸汽的性质：饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较强，灭菌效率高。热压灭菌应采用饱和蒸汽。

　　④介质的性质：制剂中含有营养物质(糖类、蛋白质)，能增强细菌的抗热性，细菌的生长和活力也受介质PH的影响。一般在中性环境耐热性最大，碱性环境次之，酸性环境不利于细菌的发育。

　　例：凡耐热产品热压灭菌所用的蒸汽是

　　A、115℃蒸汽

　　B、过饱和蒸汽

　　C、饱和蒸汽

　　D、过热蒸汽

　　E、流通蒸汽

　　答案：C

　　使用热压灭菌柜，应注意的事项：必须使用饱和蒸气;必须排尽灭菌柜内空气;灭菌时间应以全部药液温度达到所要求的温度时开始计时;灭菌完毕后必须先停止加热。

　　流通蒸气灭菌

　　指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。通常灭菌30～60分钟。此法不能保证杀灭所有的芽胞。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。

　　煮沸灭菌法：是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。通常煮沸30～60分钟，此法灭菌效果差。

　　流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可靠，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。

　　例：煮沸灭菌法通常煮沸

　　A、80～100min

　　B、60～80 min

　　C、30～60 min

　　D、20～30 min

　　E、10～20 min

　　答案：C

　　低温间歇灭菌法

　　此法是将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃水或流通蒸汽加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽胞消灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。本法的缺点，不仅需要时间长，并且消灭芽胞的效果常不够完全，应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。

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　　3射线灭菌法

　　(1).γ-射线辐射灭菌法：特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌

　　(2).紫外线灭菌法：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌。

　　原理：紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。

　　(3).微波灭菌法：适用于水性注射液的灭菌。具有快速、均匀、节能、环保等特点。

　　例：紫外线灭菌的原理是

　　A蛋白变性

　　B产生微量臭氧

　　C破坏细胞壁

　　D破坏细胞膜

　　E破坏细胞质

　　标准答案：AB

　　4滤过除菌法：主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm或0.3μm)和G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。

　　例：注射液除菌滤过可采用

　　A、G6号垂熔玻璃滤器

　　B、细号砂滤棒

　　C、硝酸纤维素微孔滤膜

　　D、0.8um的微孔滤膜

　　E、钛滤器

　　答案：A

　　例： A 热压灭菌 B 紫外线灭菌 C 干热灭菌 D 流通蒸气灭菌 E 过滤除菌

　　1.空气和操作台表面 B

　　2.油脂类软膏基质 C

　　解析：空气和操作台表面可选择紫外线灭菌，另外空气也可选择气体灭菌，如甲醛，过氧乙酸蒸汽等，操作台表面也可选择化学杀菌剂。油脂类软膏基质不允许湿气穿透。

　　A 、辐射灭菌法

　　B 、微波灭菌法

　　C 、火焰灭菌法

　　D 、流通蒸汽灭菌

　　E 、热压灭菌法

　　3 、利用射线使大分子化合物分解 , 适于不耐热药物的灭菌的灭菌法是 A

　　4、应用大于常压的水蒸气灭菌 , 适于耐热药物的制品的灭菌法是 E

　　5、适用于耐火焰材质的物品 , 不适用于药品的灭菌的灭菌法是 C

　　6 、利用 300 兆赫到 300 千兆赫的电磁波灭菌的灭菌法是 B

　　(三)F与Fo值在灭菌中的意义与作用(掌握)

　　在检品种存在微量的微生物时，往往难以用现行的无菌检验法检出。因此，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。

　　1 D值与Z值

　　D值微生物的耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭90%(即下降一个对数单位)所需的时间，以分钟表示。

　　杀灭微生物符合一级动力学过程：dN/dt=-kt,lgN0-lgNt=kt/2.303,式中Nt：灭菌时间为t时残存的微生物数;N0：原有微生物数;k：灭菌常数。

　　D=t=2.303(lg100-lg10)/k,D值即为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位所需的时间。D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。

　　2.Z值降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。Z=(T2-T1)/(logD2-logD1)

　　2 F与Fo值

　　F值的数学表达或可表示如下：F=ΔtΣ10(T-T0)/Z

　　△t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1.0分或更小，T是每个△t测量被灭菌的温度，To是参比温度。

　　F为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(To)下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以分为单位。即整个灭菌效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。F值常用于干热灭菌。

　　Fo值 Fo=ΔtΣ10(T-121)/10

　　Fo值为在一定灭菌温度下,Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。由于Fo是将不同灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时的效力，故Fo值可作为灭菌过程的比较参数。

　　例：

　　A 、 Z 值

　　B 、 D 值

　　C 、 To 值

　　D 、 F 值

　　E 、 Fo 值

　　1、干热灭菌过程可靠性参数是 D

　　2 、灭菌效果相同时灭菌时间减少到原来的 l/10 所需提高灭菌温度的度数是 A

　　3 、在一定温度下杀灭微生物 90% 所需的灭 菌时间是 B

　　例：验证灭菌可靠性参数是

　　A F0值 B F值 C T0值 D D值 E Z值

　　答案AB

　　影响F0值的因素：容器大小、形状及热穿透性等;灭菌产品溶液性质、充填量等;容器在灭菌器内的数量及分布等。

　　测定F0值时应注意的问题：精密度0.1℃热电偶;热电偶探针置于被测样品内部;对灭菌工艺和灭菌器进行验证。

　　(四)化学灭菌法(熟练掌握)

　　化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。

　　目的：减少微生物的数目，以控制一定的无菌状态。

　　方法：气体灭菌法和药液灭菌法。

　　杀菌剂：甲醛、丙二醇、过氧乙酸、煤酚皂溶液、75%乙醇等。

　　气体灭菌法 利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌的方法。环氧乙烷可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。甲醛气体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。

　　化学药剂灭菌法 利用药液杀灭微生物的方法。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。

　　(五)无菌操作法(掌握)

　　1.概念 把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

　　2.特点 必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。

　　3.适用范围 不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。

　　(六)无菌检查法(掌握)

　　药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。

　　法定的无菌检查法，包括有试管接种法和薄膜过滤法。

　　例：下列灭菌法的错误表述是

　　A芽孢具有较强的抗热性，因此灭菌效果常以杀死芽孢菌为标准

　　B灭菌法是指杀死或除去物料中所有微生物的方法

　　C灭菌法的选择既要保护杀死与除去微生物又要兼顾药品的稳定性

　　D灭菌制剂均可以采用热压灭菌方法进行灭菌

　　E热压灭菌法是应用最广泛的一种方法

　　答案：D

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　　第二节 空气净化技术(熟练掌握)

　　1概述

　　工业净化：

　　生物净化

　　2空气净化的标准与测定方法

　　(一) 空气净化的标准

　　洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差;除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持于18℃～26℃，相对湿度45%～65%。

　　常见的净化方法：一般净化、中等净化、超净净化

　　(二) 含尘浓度的测定方法：光散射法、滤膜显微镜法、比色法等。

　　3空气滤过器

　　(一) 空气滤过的原理及影响因素

　　1. 机理：拦截作用;

　　吸附作用：惯性作用;扩散作用;静电作用;重力作用;分子间范德华力等。

　　2. 影响因素：①粒径的影响;②滤过风速;③介质纤维直径和密实性;④附尘作用

　　(二) 空气滤过器：初效、中效、高效

　　4洁净室的设计

　　一般生产区没有洁净度要求，控制区的洁净度要求为10万级，洁净区对洁净度的要求为1万级的一般无菌工作区，无菌区对洁净度的要求为100级的工作区。

　　洁净区基本布局

　　基本原则：①同级别的洁净室尽可能安排在一起;②不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差(一般10pa左右)，门的开启方向超着洁净度级别高的房间;③设备布置尽可能紧凑;④不安排窗户，或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊;⑤门要求紧闭，人、物进出口处装有气闸;⑥照度按GMP规定应超过300lx;⑦无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处;⑧墙壁、地面等要求便于清扫，防湿、防霉，不易开裂，不易燃烧等。

　　洁净室的气流形式：层流、乱流

　　层流：空气流以平行线的方式流动,不易碰撞结成大粒子，无死角。常用于100级的洁净区。

　　人员要求：

　　物件要求：

　　内部结构要求：

　　冷冻干燥技术(了解)

　　第三节 冷冻干燥技术(了解)

　　将含有大量水分的物料预先降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去。

　　注射剂

　　第四节 注射剂

　　(一)概述(熟练掌握)

　　1注射剂的概念：系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。

　　2注射剂的分类：按分散系统，可分四类：

　　溶液型注射剂：包括水溶液和油溶液。水溶液：氨茶碱、维生素C注射剂;油溶液：维生素E、黄体酮注射剂。

　　混悬型注射剂：水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油混悬液。如醋酸可的松注射液等。一般仅供肌肉注射。

　　乳剂型注射剂：油类或油溶性药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂。如静脉注射脂肪乳剂等。

　　注射用无菌粉末：亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的制剂。如青霉素、α-糜蛋白酶等。

　　3注射剂的特点：

　　优点：

　　①药效迅速、剂量准确、作用可靠：可直接注入组织、血管或器官内，作用迅速，尤其静脉注射。不经胃肠道，不受消化系统和食物的影响，剂量准确，作用可靠。

　　②适用于不宜口服的药物：易被消化液破坏或显著首过效应，口服后不易吸收及对消化道刺激性较大的药物。

　　③适用于不能口服给药的病人

　　④可以发挥局部定位作用：如局麻药的使用和造影剂的局部造影。

　　缺点：①安全性及机体适应性差②研制和生产过程复杂

　　例：关于注射剂的特点叙述正确的是

　　A无吸收过程或吸收过程很短 B安全性及机体适应性好

　　C无首过效应 D与固体制剂相比稳定性好 E可以发挥局部定位作用

　　答案ACE

　　4注射剂的质量要求：

　　含量:合格

　　无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

　　无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查。

　　澄明度：注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。

　　安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，物别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

　　渗透压：注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，但脊椎腔内注射的药液必须等渗，大量输入体内的也应等渗或稍偏高渗。

　　PH：注射剂的PH要求与血液相等或接近(血液PH7.4)，注射剂一般控制在4~9的范围内。

　　稳定性：注射剂多为水溶液，要求具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。

　　降压物质：必须符合规定，以保证用药安全，如复方氨基酸注射液。

　　不溶性微粒: 对装量在100以上的注射剂要检查该项目。药典规定〉10um不超过20个/ml,>25um不得超过2个/ml。

　　例：关于注射剂的质量要求中叙述错误的是

　　A无菌是指不含任何活的细菌

　　B PH和渗透压不合适可增加注射剂的刺激性

　　C PH对于注射剂的安全性及稳定性有很大影响

　　D大量供静脉注射用的药物制剂均需进行热原检查

　　E脊椎腔内注射的药液必须等渗

　　答案A

　　解析:微生物(microbe)所有形态微小、单细胞或个体结构较简单包括病毒、立克次氏体、细菌、放线菌、酵母菌、霉菌以及单细胞藻类和原生动物等。

　　5注射剂的给药途径，可分为五种：

　　静脉注射：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。

　　(1)静脉注射：静脉推注：用量小，一般5~50ml;静脉滴注：用量大，多至数千毫升。

　　(2)脊椎腔注射：脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以内。

　　(3)肌内注射：肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。

　　(4)皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，注射剂量通常为1~2ml，皮下主要为水溶液。

　　(5)皮内注射：注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液等。

　　此外还有动脉内注射、心内注射、穴位注射、关节腔内注射等。

　　例：下列说法正确的是

　　A. 肌内注射一次剂量一般在10ml以下

　　B. 静脉推注的用量一般在10-20ml

　　C. 皮下注射的剂量通常为1-2ml

　　D. 皮内注射一次剂量在2ml

　　E. 静脉滴注一次用量不应超过50ml

　　标准答案：C

　　(二)注射剂的处方组成(掌握)

　　1注射用原料

　　2注射剂用溶剂

　　1注射用水

　　注射用水的概念：

　　纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

　　注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水或重蒸馏水。

　　灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。

　　纯化水可作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，只有注射用水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要做注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

　　例：下列叙述正确的是

　　A注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原

　　B中国药典规定注射用水用蒸馏法制备

　　C注射用水是指纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水

　　D注射用水不同于一般的药用纯化水，主要在于无菌

　　E注射用无菌粉末临用前用药用纯化水溶解

　　答案ABC

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　　注射用水的制备方法(熟练掌握)

　　制备注射用水的一般流程：

　　自来水 细滤过器 电渗析装置或反渗透装置 阳离子树脂床

　　脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水机 热贮水器(800C) 注射用水

　　原水处理方法：离子交换法、电渗析法及反渗透法。

　　离子交换法：供蒸馏法制备注射用水

　　电渗析法及反渗透法：原水预处理

　　蒸馏法：制备注射用水最经典的方法。

　　注射用水的收集与保存：1)收集时，初馏液应弃去一部分，并防止污染;2)保存时，应80℃以上，或灭菌密封保存、65℃以上保温循环保存，注射用水应于制备后12小时内使用。最好随蒸随用。

　　注射用水的质量要求(熟练掌握)：必须通过细菌内毒素的检查, PH要求5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，均比蒸馏水要求高，其他(氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等)与蒸馏水相同。

　　注射用水的检查：在生产过程中一般检查几个主要项目，例如：氯化物、重金属、PH、铵盐。热原一般定期检查。具体检查方法药典中有规定。

　　2注射用油

　　质量要求:无异臭,无酸败味;色泽不得深于黄色6号标准比色液;在10℃时应保持澄明;碘值为79～128;皂化值为185～200;酸值不得大于0.56。

　　常用的有：植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯

　　3.其他注射用非水溶剂

　　需要增加溶解度或稳定性的药物常采用复合溶剂。

　　水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400等

　　4. 注射剂的附加剂：

　　加附加剂的目的：主要是增加药物的溶解度;增加药物的化学和物理稳定性;减轻注射时的疼痛;抑制微生物生长。

　　(2) 常用的附加剂：PH调节剂、表面活性剂、助悬剂、延缓氧化的附加剂、等渗调节剂、局部止痛剂、抑菌剂等。

　　①PH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸盐缓冲对、醋酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对等。

　　②表面活性剂：聚山梨酯(吐温)80、卵磷脂、普朗尼克F-68等，作为增溶、润湿、乳化剂使用。

　　③助悬剂：明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等,用于混悬型注射剂。

　　④延缓氧化的附加剂：

　　抗氧剂：亚硫酸氢钠(PH近中性时用)、焦亚硫酸钠(偏酸性时用)、硫代硫酸钠(偏碱性时用)。

　　螯合剂：EDTA钠盐;惰性气体：二氧化碳、氮气

　　⑤等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖、甘油。

　　⑥局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇及局麻药盐酸普鲁卡因、利多卡因等。

　　⑦抑菌剂：用于多剂量注射剂及不经灭菌的无菌操作制剂。静脉和脊椎注射的产量超过5ml的注射液应慎加。常用的有苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚、尼泊金甲酯、丁酯等。

　　⑧其他：根据具体产品的需要可加入特定的稳定剂、填充剂、保护剂等。

　　例：A乳化剂

　　B抗氧剂

　　C渗透压调节剂

　　D抑菌剂

　　E局部止痛剂

　　1波洛沙姆188在注射剂中可作为 A

　　2利多卡因在注射剂中可作为 E

　　3氯化钠在注射剂中可作为 C

　　4亚硫酸氢钠在注射剂中可作为 B

　　5硫柳汞在注射剂中可作为 D

　　例：同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是

　　A 苯甲醇 B 苯扎溴铵 C 三氯叔丁醇 D 苯甲酸钠 E 尼泊金乙酯

　　答案：AC

　　注射剂渗透压(熟练掌握)

　　概念：渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的力就是渗透压。

　　如果注射渗透压过高或过低时，肌内注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%~2.7%的氯化钠溶液，即相当于0.5~3个等渗度的溶液。

　　低渗溶液的危害：在低渗溶液中，水分穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象。渗透压小于0.45%氯化钠溶液时，将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。

　　注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。

　　渗透压的调节：

　　1) 冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.520C，因此任何溶液，只要其冰点降低为 -0.520C，即与血浆等渗。

　　计算公式：X=(0.52-a)/b

　　X:每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量(g);a：药物);b：1%渗透压调节剂的冰点下降度数(0C)。

　　例：配置100ml 0.5%盐酸普鲁卡因溶液,使其成等渗需加入的氯化钠(l% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 0.12;l% 的氯化钠水溶液的冰点下降度为 0.58) 是

　　A 0.90g

　　B 0.79g

　　C 0.48g

　　D 0.45g

　　E 0.12g

　　答案：B

　　X =(0.52-a)/b, X:配成等渗溶液所需加入药物的量(%，g/ml);

　　a:未经调整的药物溶液的冰点下降度数。

　　a=0.06℃，b=0.58，代入上式得：X =(0.52-0.06)/0.58=0.79，所以答案选B.

　　配制2%盐酸普鲁卡因溶液100 ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量

　　已知：l% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 0.12;l% 的氯化钠水溶液的冰点下降度为 0.58

　　解：2% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 0.12×2=0.24

　　所以 a=0.24℃ ，b=0.58℃

　　X =(0.52-0.24)/0.58 =0.48 g

　　2) 氯化钠等渗当量：可按下式公式计算：

　　X=0.009V-EW

　　X—配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠量(g);V—欲配制溶钠等渗当量(可由表查得或测定);W――配制用药物的重量(g)

　　例：氯化钠等渗当量是指

　　A. 与 100 克药物成等渗的氯化钠重量

　　B. 与 10 克药物成等渗的氯化钠重量

　　C. 与 1 克药物成等渗的氯化钠重量

　　D. 与 1 克氯化钠成等渗的药物重量

　　E. 氯化钠与药物的重量各占 50%

　　答案C

　　解析：氯化钠等渗当量是指与 1 克药物成等渗效应的氯化钠的量。

　　例：已知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18, 若配制 0.5% 盐酸普鲁卡因等渗溶液20Oml需加入NaCl

　　A 0.92g B 0.1 g C 0.81g D 1.62g E 2.14g

　　答案 D

　　解析：X=0.009V-EW=0.009×200-0.18×0.5%×200=1.62g

　　例：配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠

　　已经1克盐酸麻黄碱氯化钠等渗当量为0.28

　　解：V=200ml;E=0.28;W=200×2%

　　X=0.009V-EW=0.009×200-0.28×2%×200=0.68g

　　3)等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：是指渗透压与血浆相等的溶液。因渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。

　　等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中即不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。

　　许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等到张溶液。

　　在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。

　　注射剂的无痛化：对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用的止痛

　　剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇等。0.9%苯甲醇是安全的。

　　例：关于溶液的等渗与等张的叙述哪些是正确的

　　A. 等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，是个物理化学概念

　　B. 等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，是个生物学概念

　　C. 等渗不一定等张，但多数药物等渗时也等张

　　D. 等渗不等张的药液调节至等张时，该液一定是低渗的

　　E. 0.9%氯化钠溶液为等渗溶液，但并不是等张溶液

　　标准答案：ABC

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　　(三)热原(熟练掌握)

　　热原：是微生物产生的内毒素。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。

　　热原的组成：热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

　　热原的性质：

　　①耐热性：一般说来，热原在600C加热1小时不受影响，1000C也不会发生热解，在1800C3~4小时，2500C30~45分钟或6500C1分钟可使热原彻底破坏。

　　②滤过性：热原体积小，约在1~5nm之间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留;但活性炭可以吸附热原。

　　③水溶性：热原能溶于水。

　　④不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。

　　⑤其它：热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。

　　例：对热原的性质描述正确的是

　　A反渗透法不能除去热原

　　B可用活性炭吸附除去热原

　　C不耐强酸、强碱、强氧化剂

　　D有一定耐热性、不溶于水

　　E可以滤过并且具有不挥发性

　　答案BCE

　　热原污染的途径：

　　①从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。主要是配制药液用的注射用水，故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。药典规定供配制用的注射用水必须在配制后12h内使用。

　　②从原料中带入

　　③从容器、用具、管道和装置等带入

　　④从临床使用时所用器具带入

　　热原的除去方法：

　　①高温法：对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于2500C加热30分钟以上，可以破坏热原。

　　②酸碱法：玻璃容器皿、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或氢氧化钠处理，可将热原破坏

　　③吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%~0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。

　　④离子交换法：国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。

　　⑤凝胶滤过法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。

　　⑥反渗透法：用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。

　　⑦超滤法：也能除去热原。

　　⑧其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液也能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。

　　热原检查法：家兔法: 体内热原试验法.(中国药典规定热原用此法检查);

　　鲎试剂法: 体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种，如放射性药物和肿瘤抑制剂等。(操作简单、对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，目前不能完全代替家兔法)

　　(四)注射剂的制备

　　1注射剂的工艺流程与环境要求

　　注射剂的工艺流程 包括原敷料和容器的前处理、称量、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。

　　无菌无热原、澄明度

　　对环境洁净度的要求 ：

　　1)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行;冷却应在洁净区内进行。

　　2)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。

　　3)可灭菌的产品可在控制区操作。

　　环境区域划分为：洁净区和控制区。洁净区洁净度级别为10000级或100级。控制区洁净度级别为>10万级或10万级。

　　洁净室的气流形式：层流和乱流。

　　层流：空气流以平行线的方式流动,不易碰撞结成大粒子，无死角。常用于100级的洁净区。

　　2.原敷料的准备

　　原料(附加剂)实际用量=(原料(附加剂)理论用量×成品标示量百分数)/原料(附加剂)实际含量

　　3.注射剂的容器及处理

　　安瓿的种类和式样

　　容器要求：

　　玻璃容器的处理方法(掌握)：

　　安瓿的检查：物理、化学、装药试验

　　安瓿的切割与圆口

　　安瓿的洗涤：用离子交换水或0.5%醋酸水溶液灌瓶蒸煮，使瓶内灰尘等杂质洗涤干净、玻璃表面的硅酸盐水解、微量的游离碱和金属盐溶解。

　　设备：喷淋式安瓿洗涤机组、气水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组

　　干燥与灭菌：120℃~140℃烘箱内干燥;需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌1.5小时。大生产多采用隧道式烘箱，红外线加热，200℃左右。

　　3.注射液的配制与滤过(熟练掌握)

　　(1) 投料

　　(2)配液：浓配及稀配

　　(3)滤过

　　滤过是指用多孔性介质(滤过介质、滤材)，使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。由于注射剂有微粒要求，过滤显得尤为重要。滤过是保证注射液澄明的关键操作。

　　滤过机理与影响因素

　　1.滤过机理

　　1)介质滤过

　　(1)表面(筛析)截留作用 粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。

　　(2)深层截留作用 粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。

　　2)滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。

　　2.滤过的影响因素 滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等

　　操作压力越大，率速越快;孔径越窄，阻力越大，率速越慢;滤过速度与滤器的表面积成正比;粘度越大，率速越慢;率速与毛细管长度成反比

　　3.提高过滤速度的措施

　　1)改变压力 采用加压或减压的方法

　　2)降低药液粘度 趁热滤过

　　3)加入助滤剂 减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。

　　4)更换滤材或动态滤过 减小滤渣的阻力

　　5)先粗滤再精滤 滤过时先用孔径大的滤过介质(如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等)滤过，再用孔径小的滤过介质(如垂熔玻璃、微孔薄膜等)滤过。

　　滤过装置

　　普通漏斗：适用于少量液体制剂的预滤。

　　砂滤棒 ：价廉易得，滤速快，适用于大生产中粗滤;砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。

　　国产主要有硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒。硅藻土滤棒质地疏松，适用于粘度高、浓度大的药液;多孔素瓷滤棒质地致密，适用于低粘度的药液。

　　垂熔玻璃滤过器：

　　1)特点 优点：化学性质稳定，对药液pH值无影响;滤过时不脱渣，无吸附作用;易清洗，可热压灭菌。缺点：价格高，脆而易破。使用后要用水抽洗，并以1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。

　　2)按形状分类 滤棒、滤球和漏斗。

　　3)规格　是按滤板孔径大小来划分的，有1~6号。6号孔径最小，在2μm以下，可用于滤菌;4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过(精滤)。

　　板框式压滤机：过虑面积大，可在各种压力下使用。可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料，特别适用于含少量微粒的待滤液。多用于预滤。装配和清洗麻烦，容易滴漏。

　　微孔滤膜滤过器：

　　1)特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强;空隙率大，阻力小，滤速快;无介质脱落;不影响药液的pH值;吸附性小;滤膜用后弃去，不会产生交叉污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。(主要用于药液的终端过滤)

　　2)应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内，孔径不同则用途不同。

　　(1)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜;

　　(2)用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜;

　　(3)微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内;

　　(4)菌检。一般用0.45um.

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　　4.注射液的灌封

　　1.灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度(如在洁净区内进行)。

　　2.封口的方法：最基本的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。

　　3.某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。

　　灌装药液时的注意事项：剂量准确，灌装时可按中国药典规定适当增加药液量;药液不沾瓶;通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。

　　灌封过程中可能出现的问题：

　　5.注射液的灭菌与检漏

　　1.灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成(一般12小时)。

　　要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌;10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌;对热不稳定的产品可适当缩短时间，对热稳定的品种、输液，均应采用热压灭菌。 按F0值大于8验证灭菌效果。

　　以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌，必要时以无菌操作法制备。

　　2.检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。

　　注射剂的质量检查

　　6注射剂的质量检查(熟练掌握)

　　包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。

　　7注射剂的印字包装

　　注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。印字的内容主要有名称、规格、批号等。

　　典型注射剂处方与制备工艺分析(熟练掌握)

　　维生素C注射剂

　　处方：:维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2g注射用水ad1000ml。

　　制法:在配置容器中，加入配制量的80%注射用水，通入二氧化碳饱和，加入维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入EDTA-2Na和亚硫酸氢钠，调节pH6.0-6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜过滤，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳和氮气气流下灌封。用100度流通蒸汽15分钟灭菌。

　　注解：

　　碳酸氢钠的作用：中和部分维生素C成钠盐，避免注射疼痛，同时有调节pH的作用，增强稳定性。

　　亚硫酸氢钠和二氧化碳 ：抗氧作用

　　EDTA-2Na：金属螯合剂

　　灭菌温度：用100度流通蒸汽30分钟灭菌可使维生素C损失3%。选择用100度流通蒸汽15分钟灭菌为好。但要特别注意操作过程的微生物污染，确保灭菌效果。

　　例题：在维生素C注射液中

　　A 亚硫酸氢钠 B 二氧化碳 C 碳酸氢钠

　　D 依地酸二钠 E 注射用水

　　1). 能起抗氧化作用的是 A

　　2).用于溶解原、辅料的是 E

　　3). 对金属离子有络合作用的是 D

　　4). 与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是 C

　　第五节 输液

　　(一)输液(掌握)：

　　是指由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液，它是注射剂一个分支。

　　输液的种类(掌握)： 1)电解质输液：用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

　　2)营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有：糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。

　　3)胶体输液：用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶等

　　4)含药输液：含有治疗药物的输液，如甲硝唑、氧氟沙星等输液。

　　输液的质量要求(掌握)：输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。也是当前输液生产中存在的主要质量问题。含量、色泽、PH也应合乎要求。PH值尽量与血浆的PH值相近，允许在4～9的范围。

　　渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。

　　输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。

　　输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。

　　输液的制备(掌握)

　　输液制备的基本过程与安瓿剂相同，但下列几点要特别重视：

　　1所用注射用水必须新鲜无热原

　　2容器可能带来热原与澄明度问题

　　3配制输液时，为除去热原和保证澄明度合格，可采用浓配法

　　4配制用容器、滤过装置及输送管道，必须认真清洗

　　输液的生产工艺(掌握)：根据我国GMP规定，输液生产必须有合格的厂房或车间，并有必要的设备和经过训练的人员，才能进行生产。

　　国内已有采用洁净技术设计输液车间，在输液生产线，一般洗涤、配液灌封、室内洁净度为10 000级，温度18~280C，相对湿度50~65%，室内正压>4.9Pa，而洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁净度要求10 000级或100级，这就为提高输液质量提供了保证。

　　输液生产流程：

　　输液瓶的清洁处理 输液的配制 输液的滤过 输液的灌封

　　输液的灭菌 输液的质量检查 输液的包装

　　1)输液配制：通常加入0.01%~0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。

　　输液的滤过：滤过多采用加压滤过法，效果较好。滤过材料一般用陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒或板框式压滤机进行预滤，也可用微孔钛滤棒或滤片，还可用预滤膜。常用滤膜孔径为0.65um或0.8um。或用加压三级(砂棒-G3滤球-微孔滤膜)滤过装置，也可用双层微孔滤过膜过滤，上层为3um微孔膜，下层为0.8um微孔膜。

　　输液的灌封：输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。灌封是制备输液的重要环节，必须按照操作规程，四步连续完成。

　　输液的灭菌：为了减少微生物污染繁殖机会，输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。根据输液的质量要求及输液的容器大且厚的特点，输液灭菌温度开始逐渐升温，一般预热20~30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度1150C、68.64kPa维持30分钟，然后停止升温，待锅内压力下降到0，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故。

　　输液的质量检查(掌握)：

　　(1) 澄明度与微粒检查：

　　a澄明度：应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定;

　　b微粒： 药典规定100 ml以上的静脉滴注用注射液，除另有规定外，每毫升中含10um以上的微粒不得超过20粒，含25 um以上的微粒不得超过2粒，检查方法为用孔径0.45um的微孔滤膜滤过后，经显微镜观察评定，或采用库尔特计数器检查。

　　(2)热原、无菌检查：对于输液，热原、无菌检查都非常重要，必须按《中国药典》规定方法进行检查。

　　(2) 酸碱度、含量及渗透压检查：根据具体品种要求进行测定。

　　主要存在的问题及解决的方法(熟练掌握)

　　细菌污染

　　输液存在的问题：当前输液生产中主要存在三个问题： 热原反应

　　澄明度问题

　　典型输液处方与制备工艺分析(熟练掌握)

　　葡萄糖输液

　　处方：注射用葡萄糖 50g 100g 250g 500g

　　盐酸 适量 适量 适量 适量

　　注射用水 加至1000ml

　　制备：取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%～70%的浓溶液，用盐酸调节PH至3.8～4.0，同时加0.1%的活性炭混匀，煮沸约20分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至所需量。测PH及含量，合格后滤至澄明，灌装封口，115℃、30分钟热压灭菌。

　　处方及工艺分析：

　　澄明度不合格

　　颜色变黄、PH下降

　　例题：下列关于葡萄糖注射液灭菌的叙述中，指出哪一组是正确的

　　①加热灭菌能使PH值下降

　　②因在高温灭菌时溶液明显变成黄色，故在配制时常加入抗氧剂

　　③分解产物之一是5-羟甲基呋喃甲醛

　　④防止变色可用滤过除菌法制备

　　⑤加热灭菌后PH值不变

　　A①②

　　B①③

　　C②⑤

　　D③④

　　E④⑤

　　答案B

　　注射用无菌粉末

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　　第六节 注射用无菌粉末

　　简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。可分为两种：一种是注射用无菌分装产品;另一种是冻干制品。

　　注射用无菌分装产品(掌握)

　　无菌粉末的分装及其主要设备

　　原材料的准备

　　分装：局部层流下进行。青霉素分装车间不得与其他抗生素分装车间轮换生产

　　灭菌及异物检查：药物若能耐受一定的温度，则可进行补充灭菌

　　无菌分装工艺中存在的问题

　　装量差异、澄明度、无菌度、吸潮变质

　　注射用冻干制品(熟练掌握)：若药物极不稳定，不易用一般精制的手段得到无菌的粉未原料，则可采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这种制剂称为注射用冻干制品。

　　冷冻干燥原理：可用水的三相图加以说明，在三相点，温度为0.01℃，压力为613.3pa(46mmHg)。当压力低于此压力时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转化为气的方向进行。

　　冷冻干燥的工艺过程：

　　A预冻:是恒压降温过程。温度降至产品共熔点以下10～20℃。

　　B升华干燥: 是恒温减压的过程

　　C再干燥: 升华后体系温度提高的过程

　　冷冻干燥中存在的问题及处理方法

　　含水量偏高、喷瓶、产品外形不饱满或萎缩

　　第七节 眼用液体制剂

　　(一)概述

　　眼用制剂：凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂称眼用制剂。

　　洗眼剂(掌握)：将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用，如生理盐水，2%硼酸溶液等。

　　滴眼剂(掌握)：系指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。通常以水为溶剂，极少用油。常用作杀菌、消炎、收敛、缩瞳、降低眼压、麻醉或诊断之用。有的还可作滑润或代替泪液之用。

　　(二)吸收途径、影响药物吸收的因素(掌握)：

　　吸收途径：药物溶液滴入结膜囊内后主要经过角膜和结膜两条途径吸收。

　　影响药物吸收的因素：

　　药物从眼睑缝隙的损失：

　　药物从外周血管消除：

　　PH值与Pka值：角膜的上皮层和内皮层均有丰富的类脂物，因此脂溶性药物较易渗入，而中间的基质层易被水溶性药物透入，所以既能溶于水又能溶于油的物质易透入角膜。生物碱类药物容易透过角膜。

　　表面张力：滴眼剂溶液的表面张力小，使药物易透入角膜。

　　粘度：增加粘度有利于药物的吸收。但粘度增加也使药物分子的扩散速度减低。

　　刺激性：眼用溶液刺激性较大时，增加药物从外用血管的消除，尚能促使泪液的分泌增多，从眼部溢出或流入鼻腔和口腔，使药物损失。

　　(三)滴眼剂的质量要求：滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似注射剂，对PH值、渗透压、无菌、澄明度、粘度、稳定性等都有一定的要求。

　　1)PH值：PH值不当而引起的刺激性，可增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼可耐受的PH值为5.0~9.0。PH6~8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的刺激性。

　　滴眼剂的PH值应兼顾药物的溶解度、稳定性、刺激性的要求。

　　2)渗透压：应与泪液等渗。眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%~1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。低渗溶液应该用合适的药物(如：氯化钠、硼酸、葡萄糖等)调成等渗。

　　3)无菌：对于眼部有外伤或手术的患者，所用的滴眼剂必须绝对无菌。一般滴眼剂(即用于无眼外伤的滴眼剂)，应不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。多剂量剂型，要加抑菌剂。

　　4)澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。溶液应澄明，特别不得有玻璃屑。

　　5)粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用。合适的粘度在4.0～5.0cpa·s之间。

　　6)粒度：对混悬型滴眼剂规定药物50um直径的粒子不超过10%。

　　7)稳定性：眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题。很多眼用药物是不稳定的，例如毒豆碱、后马托品、乙基吗啡等。

　　(四)滴眼剂的制备与工艺分析(熟练掌握)：

　　滴眼剂的生产工艺：一般有下列三种生产工艺：

　　1)药物性质稳定者：

　　原辅料 配滤 滤液(灭菌)

　　无菌操作分装 质量检查 印字包装

　　洗瓶(塞) 灭菌

　　2) 主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备。

　　3)对用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装制剂。如用安瓿，按注射剂生产工艺进行，保证完全无菌。

　　(五)滴眼剂的附加剂及在处方设计中需注意的问题

　　PH值调节剂：由于满足主药的溶解度、稳定性、疗效及改善刺激性等的需要，需用PH调节剂进行PH值的调节。

　　常用调节剂：磷酸盐缓冲液;硼酸盐缓冲液;硼酸溶液。

　　PH调节剂本身也产生一定的渗透压，因此在此基础上补加氯化钠至等渗。

　　渗透压调节剂：常用的有：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。

　　抑菌剂：滴眼剂是多剂制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。

　　常用的抑菌剂有：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等。

　　粘度调节剂：适当增加滴眼剂的粘度，使药物在眼内停留时间延长，也可减弱刺激性。

　　常用的有：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等。

　　(六)滴眼剂的合理包装

　　对于创伤和手术用的，一般用安瓿熔封包装。

　　典型处方(熟练掌握)：

　　氯霉素滴眼液

　　【处方】

　　氯霉素 (主药) 2.5g

　　氯化钠 (渗透压调节剂) 9.0g

　　羟苯甲酯(抑菌剂) 0.23g

　　羟苯丙酯 (抑菌剂) 0.11g

　　蒸馏水 加至1000ml

　　制备：取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60℃时溶入氯霉素和氯化钠，过虑，加蒸馏水至足量，灌装，100℃，30分钟灭菌。

　　醋酸可的松滴眼液

　　例：处方氯霉素 2.5g

　　氯化钠 9.0g

　　羟苯甲酯 0.23g

　　羟苯丙酯 0.11g

　　蒸馏水 加至1000ml

　　对0.25%氯霉素滴眼剂，描述正确的是

　　A分装完毕后热压灭菌

　　B可加入助悬剂

　　C氯霉素溶解可加热至60℃以加速其溶解

　　D氯化钠为等渗调节剂

　　E羟苯甲酯，羟苯丙酯为抑菌剂

　　答案BCDE

　　解析：分装完毕后，用流通蒸汽灭菌(100℃，30分钟)

　　第八节 其他灭菌与无菌制剂(了解)

　　体内植入制剂

　　创面用制剂

　　溃疡、烧伤及外用气雾剂、粉雾剂

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