2013初级药师考试辅导：影响药物分布因素分析

　　一、与血浆蛋白结合率

　　药物吸收后都可不同程度地与血浆蛋白(plasma protein)结合，主要与血清蛋白(albumin)结合，某些碱性药物也可与酸性糖蛋白或球蛋白结合，如奎尼丁等。药物与血浆蛋白结合有以下特点： ① 差异性。不同药物结合率差异很大。 ② 暂时失活和暂时贮存。一旦药物与血浆蛋白结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官，故暂时失活;同时，也不能到达代谢和排泄器官被消除，故又为暂时贮存形式。 ③ 可逆性。药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，而且结合和非结合型药物在血管中始终处于一种动态变化的过程中，当血液中游离药物减少时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。 ④ 饱和性及竞争性。由于血浆蛋白总量和结合能力有限，所以当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，药物效应或不良反应可明显增强。 另外，药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，即多种药物都可竞争性地与血浆蛋白结合，所以当同时使用两种或两种以上的药物时，相互间可发生竞争性结合，导致其中某些药物因非结合型成分增加，从而使药物效应及不良反应明显增强。例如同时口服抗凝药双香豆素(与血浆蛋白的结合率为99%)及解热镇痛药保泰松(结合率为98%)时，前者可被后者置换。结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100%，将导致抗凝过度，发生出血倾向。再者，药物还可以和内源性代谢产物竞争与血浆蛋白的结合，例如磺胺药可置换血液中胆红素与血浆蛋白的结合，而导致新生儿核黄疸症。但在一般情况下，药物在被置换过程中，游离型药物的消除也会加速，故血浆中游离型药物浓度仍难以长久持续增高。 当血液中血浆蛋白过少(如慢性肾炎、肝硬化)或变质(如尿毒症)时，也可因与药物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强和中毒事件。研究药物与血浆蛋白的结合状况与规律，可帮助我们预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，对调整药物剂量和合理用药具有重要意义。

　　二、细胞膜屏障

　　药物在血液和器官组织之间转运时，可能会受到某些阻碍，称为屏障现象(barrierphenomenon)。影响药物分布的主要有两种屏障： (一)血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间，以及由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障，它对药物的通过具有重要的屏障作用。这主要是因为脑内的毛细血管内皮细胞间连接紧密，间隙较小，加之基底膜外还有一层内脂质的星状细胞包围，故使许多分子大、极性高的药物不能透过BBB 进入脑组织，而形成一种保护脑组织的生理屏障( physiological barrier)。例如抗菌药磺胺嘧啶(SD)的血浆蛋白结合率低于磺胺噻唑(ST)，较易通过血脑屏障，故可治疗细菌性脑脊髓膜炎，而后者则无效。但应注意新生儿的血脑屏障发育尚不成熟，或当脑膜有炎症时血脑屏障的通透性会明显增加，许多药物较易透过血脑屏障进入脑组织中发挥药理作用或发生毒性反应。 (二)胎盘屏障(placental barrier) 是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，它能将母体与胎儿的血液分开。但对药物而言，胎盘屏障的通透性与一般毛细血管没有明显的区别，所以大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿体内，只是程度和快慢不同。故在妊娠期间，应特别注意某些药物进入胎儿循环的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。其他生理屏障还有血眼屏障、血关节囊液屏障等，使药物在眼和关节囊中难以达到有效浓度，往往必须采用局部直接注射给药的方式，才能达到治疗目的。

　　三、体液的pH

　　体液的pH也是决定药物分布的另一因素。例如细胞内液pH(≈7.0)略低于细胞外液(≈7.4)，所以一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，而弱酸性药物则在细胞外液中浓度较高。根据这一原理，弱酸性药物苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液及尿液不仅可使脑细胞中的药物迅速向血浆转移，还可减少药物在肾小管中的重吸收，加速其排泄，使患者迅速脱离危险。

　　四、其他因素

　　再分布(redistribution)是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象。例如静脉注射硫喷妥钠后，可先在血流量丰富的脑中迅速发挥麻醉效应，然后迅速向体内血流较少、但脂溶性更强的脂肪组织转移，使其麻醉作用在数分钟内迅速消失。 局部器官的血流量及药物与某些组织器官的亲和力(如碘制剂可集中分布于甲状腺组织中)等也都会影响药物的分布。