初级药师考试辅导:组胺和组胺受体阻滞药

　　熟悉H1受体阻滞药的药理作用特点。

　　熟悉临床常用的h2受体阻滞药的药理作用特点。

　　组胺(histamine)是广泛存在于人体组织的自身活性物质。组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘 膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细 胞上特异受体结合，产生生物效应;如小动脉、小静脉和毛细血管舒张，引起血压下降甚至休克;增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导;兴奋平滑肌，引起支气管 痉挛，胃肠绞痛;刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。组胺受体有h1、h2、h3亚型。各亚型受体功能见表29-1.组胺的临床应用已逐渐减少，但其受体阻断药 在临床上却有重大价值。

　　H1受体阻断药

　　人工合成的h1受体阻断药多具有乙基胺的共同结构， 乙基胺与组胺的侧链相似，对h1受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。

　　【药理作用】

　　1.抗外周组胺h1受体效应 h1受体被激动后即能通过g蛋白而激活磷脂酶c，产生三磷酸肌醇(ip3)与二酰基甘油(dg)，使细胞内ca2+增加，蛋白激酶c活化，从而使胃、肠、 气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子(edrf)和pgi2，使小血管扩张，通透性增加。h1受体阻断药可拮抗这些作用。如先给h1受体阻断 药，可使豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡。对组胺引起的血管扩张和血压下降，h1受体阻断药仅有部分拮抗作用，因h2受体也参与心血管功能的调节。

　　2.中枢作用 治疗量h1受体阻断药有镇静与嗜唾作用。作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强;阿司咪唑、特非那丁因不易通过血脑屏障，几无 中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。它们引起中枢抑制可能与阻断中枢h1受体有关。个别患者也出现烦躁失眠。它们还有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗 胆碱作用有关。

　　3.其他作用 多数h1受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。

　　表 常用h1-受体阻断药作用特点的比较

　　药 物 镇静程度 止吐作用 抗胆碱作用 作用时间(小时)

　　苯海拉明 +++ ++ +++ 4～6

　　异丙嗪 +++ ++ +++ 4～6

　　吡苄明 ++ / / 4～6

　　氯苯那敏 + - ++ 4～6

　　布可立嗪 + +++ + 16～18

　　美克洛嗪 + +++ + 12～24

　　阿司咪唑 - - - 10(天)

　　特非那定 - - - 12～24

　　苯茚胺 略兴奋 - ++ 6～8 (+++ 作用强;++ 作用中等;+ 作用弱;- 无作用)

　　【体内过程】多数h1受体阻断药口服吸收良好，2～3小时达血浓高峰，作用持续4～6小时。药物在肝内代谢后，经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。特 非那丁口服后1～2小时达血浓高峰，t1/2为4～5小时，然而作用持续12～24小时以上，因其代谢产物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小时达血药浓度 高峰，t1/2约20小时。在肝脏代谢成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t1/2为10天，数星期后才达稳态血浓。

　　【临床应用】

　　1.变态反应性疾病 对荨麻疹，枯草热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。对慢性过敏性荨麻疹 与h2受体阻断药合用效果比单用好。对支气管哮喘患者几乎无效。对过敏性休克也无效。

　　2.晕动病及呕吐 苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动病应在乘车、船前15～30分服用。

　　3.失眠 对中枢有明显抑制作用的导丙嗪、苯海拉明可用于失眠。

　　【不良反应】常见镇静、嗜唾、乏力等，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。少数患者则有烦躁、失眠。此外尚有消化道反应及头痛、口干等。美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮肤过敏。阿司咪唑过量可致晕厥、心跳停止。

　　H2受体阻断药

　　以含有甲硫乙胍的侧链代替h1受体阻断药的乙基胺链，获得有选择作用的h2受体阻断药，它拮抗组胺引起的胃酸分泌，对h1受体无作用。h2受体阻断药是治疗消化性溃疡很有价值的新药。当前临床应用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。

　　【药理作用】本类药物竞争性拮抗h2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、m胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜 间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。用药4周，在内窥镜检查下，十二指肠溃疡愈合率为77%～92%.晚饭时1次给药疗效与一日多次给药的疗效相 仿或更佳。对胃溃疡疗效发挥较慢，用药8周愈合率为75%～88%.雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁强4～10倍，法莫丁比西米替丁强 20～50倍。

　　【体内过程】本类药物口服吸收良好，但首关消除使生物利用度降为50%～60%.消除t1/2尼扎替丁为1.3小时，其他三药为2～3小时。大部分药物以原形经肾排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。

　　【临床应用】用于十二指肠溃疡，胃溃疡，应用6～8周，愈合率较高，延长用药可减少复发。卓-艾综合征需用较大剂量。其他胃酸分泌过多的疾病如胃肠吻合溃疡，反流性食道炎等及消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。

　　【不良反应】发生较少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，长期服用耐受良好。偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。静脉滴注速度过快， 可使心率减慢，心收缩力减弱。长期服用西米替丁的男性青年，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育。可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇 浓度有关。

　　西米替丁能抑制细胞色素p-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。合用时，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。