2013检验主管技师考试临床化学：遗传性脂蛋白代谢异常

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　　(一)LCAT异常症

　　LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL处于新生未成熟圆盘状态，相反LDL的CE减少，TG增多。有角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状，鱼眼病就是LCAT基因突变，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL结构变化，并使血浆中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL浓度只有正常人的 20%。

　　(二)LDL受体异常

　　LDL受体异常导致FH发生，属显性遗传，遗传频率约1/500。杂合子的高LDL血症易导致动脉粥样硬化。FH的LDL受体基因变异和LDL 受体合成的过程中均可出现异常，将其分为四类：①单元1异常是因为mRNA转录障碍导致总体蛋白性质改变，生物学活性降低;②单元2异常是分子量为12万的受体前驱体异常，从小胞体到高尔基复合体运送障碍，ER潴留，与单元2相同，富含Cys领域阅读框的缺失(in-framedeletion)存在;③ 单元3变异，细胞表面的分子量160ku的成熟受体数量显著减少，使LDL受体结合能力下降;④单元4变异为受体不能局部化，使LDL无法结合而进入细胞内。这几种变化均与lDL受体结构有关。

　　(三)ApoAⅠ异常症

　　Assmann分析近两万人，发现每500人中有1例ApoAⅠ结构基因杂合子出现，比野生型多一个或少一个正电荷或负电荷。大多数变异无明显血脂的变化。仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起轻度的TG升高。ApoAⅠ的Milano变异体(173Arg→Cys)血浆中HDL有所降低，然而冠心病发病率未见增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排导致的变异可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症，用EcroⅠ限制性内切酶分析ApoAⅠ基因，发现家族性早发性冠心病患者都出现6.5kb片段纯合子，正常人为13kb纯合子，其杂合子为13kb/6.5kb，推测纯合子6.5kb与动脉粥样硬化发病有关。

　　ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低，易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少会导致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置换发生障碍，从而在体内蓄积。

　　(四)ApoB异常症

　　ApoB缺陷将出现无β-脂蛋白血症或低β-脂蛋白血症。无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-Kornzeig综合征，有脂肪吸收障碍(脂肪泻)、红细胞变形(棘状红细胞症)和运动失调等症状。

　　低β-脂蛋白血症为显性遗传病，杂合子者血中LDL浓度低，与无β-脂蛋白血症有区别。经三个家族分析，患者肠粘膜细胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外显子以外的ApoB100外显子领区异常，由于LDL受体领域附近的点突变(Arg3500→Glu)，使 LDL受体结合能力降低。

　　ApoB100的羧基端是其与LDL受体的结合区，有下列依据证明这一推测：①观察到30种单克隆抗体能与LDL受体结合的肽链区域结合，即 ApoB100的2980-3780一段可被阻止，其他单克隆抗体无阻止作用;②缩短的ApoB异构体缺乏羧基端，则不能与LDL受体结合;③羧基端有三个区域可与肝素结合，该区域含有几簇带正电荷的氨基酸残基，其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性，这一区域称为ApoE区，已证实这一区域可与 LDL受体结合，其序列为3359-3367氨基酸残基位置，带正电荷的氨基酸簇相当保守;④经化学修饰的带正电荷的ApoB100不能与HDL受体结合;⑤若ApoB100分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能与LDL受体结合，导致高脂蛋白血症，如Innerarity的家族性高脂蛋白血症。

　　ApoB100的cDNA中某一核苷酸的变异或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血症，迄今已发现有25种之多，血浆LDL浓度降低，杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为正常的1/4-1/2。一般无症状，纯合子则更为严重，包括脂肪吸收不良、棘型红细胞、视网膜色素沉着和神经性肌肉退变。

　　ApoB100在血浆脂蛋白中分子量最大，氨基酸链最长，因此在合成蛋白质和形成脂蛋白的过程中，任何部位或环节均可能发生变异，可想而知，今后发现的ApoB100的变异会更多。

　　(五)ApoCⅡ异常症(遗传变异)

　　ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。ApoCⅡ异常会出现高TG血症，高CM血症，发病率约1/10万。现已有ApoCⅡ有多种变异体的报道。

　　(六)ApoE异常症

　　ApoE是LDL受体的配体，其表型不同，与LDL受体结合的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合功能。E2纯合子因为第158氨基酸残基突变，CM残粒或β-VLDL滞留导致高Ch、TG血症，高脂蛋白血症，易出现早期动脉粥样硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症，ε2基因纯合子人群分布频率为1%，家族性Ⅲ型高脂血症发病率为10000人有2-3人。究其病因，ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的，然而还有环境及生理性因素等的影响，如甲状腺功能亢进、肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。

　　(七)CETP异常症

　　CETP缺陷者或者活性受到强烈抑制则呈现高HDL血症，血浆LDL浓度降低，同时还有可能出现动脉粥样硬化症。

　　(八)LPL与HTGL异常症

　　LPL与ApoCⅡ异常同样都是出现高CM血症，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎产生。

　　HTGL缺乏，有与Ⅲ型高脂血症类似的症状，CM残粒滞留。

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