2012内科学主治医师：甲状腺功能亢进症病因和发病机制

　　GD 的体液免疫研究较为深入。GD 患者的血清中存在针对甲状腺细胞 TSH 受体的特异性自身抗体，称为 TSH 受体抗体 (TSH receptor antibodies ， TRAb) ，也称为 TSH 结合抑制性免疫球蛋白 (TSH-binding inhibitory immunoglobulin ， TBII) . TSH 受体是 G- 蛋白偶联受体家族的一种，由 744 个氨基酸组成，分子量为 84KD .该蛋白为一单肽链分子，其结构特征是肽链的 7 个穿膜肤段在细胞膜内外各形成三个肽段环袢，羧基端位于细胞内，氨基端的 1-418 个氨基酸位于细胞外。 TSH 和 TRAb 均可以与 TSH 受体结合，并通过腺苷酸环化酶 -CAMP 和 ( 或 ) 磷脂酷肌醇 -Ca 2+ 信号传导途径产生 TSH 的生物学效应，即甲状腺细胞增生、甲状腺激素合成及分泌增加。

　　TRAb 分为三种类型，即 TSH 受体刺激性抗体 (thyroid -stimulating antibody ， TSAb) 、 TSH 刺激阻断性抗体 (TSH-stimulating blocking antibody ， TSBAb) 和甲状腺生长免疫球蛋白 (thyroid growth immunoglobulinh TGI) ，它们与 TSH 受体结合的具体部位可能不同。 TSAb 与 TSH 受体结合产生类似 TSH 的生物效应，是 GD 的直接致病原因， 95% 未经治疗的 GD 患者 TSAb 阳性，母体的 TSAb 也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲状腺功能亢进。 TSBAb 与 TSH 受体结合则阻断 TSH 与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素产生。 GD 患者可有刺激性和阻断性两种抗体并存，其甲状腺功能的结果取决于何种抗体占优势，临床上 GD 患者自发性发生甲状腺功能减退与血清 TSBAb 的出现相关。 TGI 与甲状腺 TSH 受体结合，其生物学效应与 TSAb 不同，它仅剌激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。 除 TRAb 外， 50%~90% 的 GD 患者也存在其它针对甲状腺的自身抗体，如甲状腺功能氧化物酶抗体 (thyroperoxidase antibodies ， TPOAb) 、甲状腺球蛋白抗体 (thyroglobulin antibodies ， TgAb) . GD 患者存在 TPOAb 和 TgAb 进一步支持本病的自身免疫病因学说，临床观察发现存在高滴度 TPOAb 和 TgAb 的患者在治疗中易于发生甲状腺功能减退。此外，最近又发现 GD 患者血清中存在针对纳碘转运蛋白 (sodium iodide symporter ， NIS) 的自身抗体，其病理生理作用尚不清楚。

　　GD 的细胞免疫研究近年来进展很快。辅助性T细胞 (Th) 根据其分泌细胞因子的不同的不同，分类为I型辅助性T细胞 (Th1) 和T型辅助性T细胞(Th2)，Th1细胞导致细胞免疫反应， Th2 细胞导致体液免疫反应。一种观点认为 GD 是 Th2 型疾病，即由抗体介导的免度反应致病;但是来自 Graves 眼病眶后组织的 T 细胞却主要产生白介素 -2(IL-2) 、干扰素γ (IFN- γ ) 和肿瘤坏死因子α (TNF- α ) ，属于 Th1 型疾病，即由细胞免疫损伤致病。

　　Graves 眼病 (Graves ophthalmopathy ， GO) 患者血循环内存在针对眶后成纤维细胞的自 身抗体 ( 抗分子量 23000 蛋白抗体 ) 和针对眼外肌的自身抗体 ( 抗分子量 64000 蛋白抗体 ) ，但是这两种抗体都只能作为疾病活动的标志，没有直接致病作用的证据。 GD 与 GO 的临床相 关性促使学者们寻找两个器官的共同抗原。已经发现 GO 的眶后脂肪组织内存在合成 TSH 受体细胞外肤链的 mRNA ;体外实验证实前脂肪细胞能够被剌激转化为表达 TSH 受体的脂肪细胞，后者成为 GO 的自身抗原，也是 GD 和 GO 的共同抗原。

　　GD 免疫系统功能异常的发生机制尚不清楚，尚无公认的 GD 动物模型。目前有下述学 说：①免疫耐受系统障碍：胸腺或外周环节清除自反应 T 细胞的功能丧失，导致这类自反应的 T 细胞攻击甲状腺组织。②甲状腺细胞表面免疫相关性蛋白 ( 如 HLA-DR 、 B7 、 ICAM- l 等 ) 的异常表达，使其成为抗原递呈细胞 (antigen presenting cells ， APO) ，诱发和加重针对甲状腺的自身免疫反应。③由遗传背景决定的特异性抑制性 T 细胞功能的缺陷，导致辅助性 T 细胞和 B 细胞功能增强。

　　环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激和铿剂等都对本病的发生和发展有重要影响。耶尔森肠杆菌 (Yersima enterocolitica) 与GD的关系受到关注，该菌因具 有与 TSH 受体相类似的蛋白序列而可能成为共同抗原，针对它的抗体与 TSH 受体有交叉反 应，但是目前尚无足够的临床和实验证据说明耶尔森肠杆菌可引起 GD .

2012年卫生资格考试大纲汇总