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儿科主治医师诊疗规范2019年版(儿童噬血细胞综合征)

更新时间:2019-09-30 11:04:55 来源:医政医管局 浏览241收藏96

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摘要 为了进一步提高诊疗规范化水平,国家儿童医学中心组织专家对儿童血液病、恶性肿瘤相关10个病种诊疗规范进行了制修订,下面是小编为大家整理的相关内容。

一、概述

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),又称噬血细胞综合征,是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活 化,伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原 发性HLH(primary HLH, pHLH)和继发性HLH(secondary HLH, sHLH)两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传,伴有相关基因异常;sHLH可继发于各种病毒(如EBV)、细菌、寄 生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。

二、适用范围

满足2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准的HLH患儿。

三、诊断

(一)临床表现

1.发热:最常见,间断或持续发热,体温常>38.5℃,热型不定,可呈波动性或迁延性,也可自行消退。

2.肝、脾、淋巴结肿大:往往显著并呈进行性发展,脾 肿大更有临床意义,部分患者伴有黄疸。

3.皮疹:多样,可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等。

4.中枢神经系统受累:多见于pHLH、EBV-HLH等,有报道 73%家族性HLH(Familial HLH, FHL)在确诊时有CNS受累,临床主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅 神经损伤及智力障碍等。

5.贫血、出血:出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血。贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。

6.呼吸系统:可表现为咳嗽、气促、呼吸困难,听诊可 闻及湿啰音,严重时可出现浆膜腔积液。

(二)实验室检查

1.血常规:可有一系至三系减低,以血小板减少和贫血 最多见。

2.骨髓象:早期噬血细胞并不常见,与临床表现的严重 程度不相平行,仅表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞 浸润,晚期噬血现象阳性率高。骨髓内未发现噬血细胞不能 排除HLH,应密切结合临床。

3.肝功能:可表现有低白蛋白血症,血清转氨酶不同程 度升高或胆红素升高,与肝脏受累程度一致。

4.凝血功能:在疾病活动期,常有凝血功能异常,低纤维蛋白原血症,活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,凝血酶原时间(PT)延长。

5.脂类代谢:病程早期即可出现高甘油三酯血症,此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。

6.细胞因子浓度:动态监测细胞因子水平可以判断疾病严重程度及活动情况。可溶性CD25(sCD25)即可溶性IL-2受体α链明显升高是诊断HLH的重要标准之一,考虑到各实验室间的误差也可将sCD25>均数±2SD视为有诊断意义。其他细胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明显升高。

7.铁蛋白:多数患者铁蛋白明显升高,该项检查与疾病 的转归密切相关,可作为检测临床疗效的指标。

8.细胞毒功能学检查:包括 NK 细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4 等,持续性 NK 细胞功能明显下降,和(或)流式细胞学检查 NK/CTL 细胞表面上述蛋白表达水 平下降,应注意 FHLH 的可能性。

9.腹部B超:可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况,同时探查有无脏器实质异常及各种占位性病变,在助诊HLH的基础上进一步完善病因诊断。

10.胸部CT:肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎,重者 也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表现。

11.头部MRI:中枢神经系统各个部位均可受累,早期多表现为脑沟回增深、增宽等软脑膜受累征象,主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变;也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。

12.脑脊液(CSF)检查:如病人病情允许,HLH患儿均应进行脑脊液检查,如合并中枢受累,CSF中细胞数或蛋白升高,细胞以淋巴细胞升高为主,可有单核细胞,少部分患儿可见噬血细胞。脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素。

13.病原学检查:用于鉴别感染因素导致的HLH,包括EBV、CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗体DNA的检测,以及支原体、结核、布氏杆菌、黑热病等相关 检测

14.HLH相关性基因检查:已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关,可通过基因测序的方法予以精确测定,具体基因包括PRF1, UNCl3D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, SH2D1A, BIRC4, ITK, AP3B1, MAGT1, CD27等。基因检查发现有突变,应该结合NK活性、CD107a表达等功能试验结合综合判断。

15.其他:多数患者LDH明显增高,此外肾脏受累可有血尿、蛋白尿,重者可有氮质血症;脑实质受累时脑电图检测可有异常改变。

(三)儿童HLH的诊断标准

目前仍参照国际组织细胞协会2004 年制定的诊断标准。

(四)鉴别诊断

HLH的诊断并不困难,由于治疗方法不同,鉴别引起HLH的原因非常重要,pHLH主要通过基因学检测与sHLH相区别。sHLH主要包括感染相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH以及肿瘤相关HLH。

1.感染相关 HLH:以病毒感染最常见,主要见于疱疹病毒中的 EBV 感染,其他病毒如 CMV、其它疱疹病毒、流感病毒等,其他病原,如结核杆菌、布氏杆菌、支原体、杜氏利什曼原虫等均可导致 HLH 发生。感染相关 HLH 主要靠病原学诊断以鉴别。

2.继发于风湿免疫性疾病的 HLH:又称巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)。最常见于全身型幼年特发性关节炎,也常见于其他风湿免疫性疾病,该类疾病与其他 HLH 的主要区别是有风湿免疫性疾病的相关表现,如发热伴皮疹、关节炎、自身抗体滴度升高等。

3.肿瘤相关 HLH:多继发于血液系统恶性肿瘤,在儿童常见继发于淋巴瘤(尤其是间变性大细胞淋巴瘤或 NK/T 细 胞淋巴瘤)、白血病(多见于 T 细胞型)。朗格罕细胞组织细 胞增生症患儿也可并发 HLH。病理诊断是鉴别的关键。

四、治疗

(一)早期治疗

HLH 病情凶险,进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过 2 个月,所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH,需尽快(24~48 小时内)完成所有 HLH 确诊检查及相关病因学检查,一旦符合诊断标准,应立即开始治疗。

(二)分层治疗 HLH是一类综合征,可由多种原因引起,治疗应相对个体化,并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程,对一些较轻的HLH患者(包括pHLH)单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化,有条件的单位,可以监测细胞因子谱,随时评估,根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。

1.原发病的治疗:根据引起HLH的不同原发病给予相应治疗。

2.化疗:目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础,主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。

(1)诱导治疗(8周)

甲泼尼龙(MP):静脉滴注,10 mg/(kg· d)×3 d, 5 mg/(kg· d)×3 d, 2 mg/(kg· d)×8 d,1 mg/(kg· d) ×2周,0.5 mg/(kg· d)×2周,0.25 mg/(kg· d)×1周,继于1周内减停,疗程共8周。VP-16:静脉滴注,100 mg/(m²·次),2次/周×1周,1 次/周×7周。CSA:口服,5 mg/(kg· d),分2次,每12小时1次,自 化疗第15天起。血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。鞘注:化疗前(患儿出凝血功能允许的情况下)和化疗2周时(化疗前CSF异常)行腰穿,如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善(包括细胞数和蛋白疗,每周1次,共4周。 注:诱导治疗过程中需每1~2周评估病情及HLH诊断相关指标。

(2)维持治疗(9~40周)

除外pHLH和MAS,第8周评 估CR者不需要继续维持治疗,维持治疗的目的是为了需要移植的病人等待造血干细胞移植,诊断MAS的病人可按照相应 的疾病进行维持治疗。Dex:口服,10 mg/(m²·d)×3 d每2,周1次,第9周起。VP-16:静脉滴注,100 mg/(m²·次),每2周1次,第10 周起。 CSA:继续口服,血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。注:维持治疗中需要每4周评估HLH诊断相关指标,对于继发HLH(除外MAS),病情完全缓解可停止HLH相关化疗。但如停药后出现HLH复发,则应及时控制病情后尽早开展造血干细胞移植治疗。

3.支持治疗:及时处理出血、感染和多脏器功能衰竭等 并发症是降低死亡率的重要因素。 4.造血干细胞移植:对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植。

五、疾病状态的定义

(一)临床反应(Clinical response)

满足以下5个条件,用于诱导治疗期,判断是否按该方案继续进行化疗。1.无发热;2.脾脏缩小;3.血小板>100×10⁹/L;4.纤维蛋白原正常;5.铁蛋白下降>25%。

(二)疾病无活动或完全缓解(Non-active disease or resolution)

用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗。1.无发热;2.无脾肿大(部分病人可单独存在中度脾肿大);3.没有血细胞减低(血红蛋白>90 g/L,血小板>100 ×10⁹/L,中性粒细胞>1×10⁹/L);4.甘油三酯正常;5.铁蛋白<500μg/L;6.脑脊液正常(对于病初脑脊液不正常的患儿);7.可溶性CD25正常。

(三)疾病活动(Active disease)

治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人。

(四)疾病再激活(Reactivation of disease)

已达到完全缓解,又出现以下8条中的3条及以上的病人。1.发热;2.脾肿大; 3.血小板<100×10⁹/L;4.甘油三酯>3 mmol/L;5.纤维蛋白原<1.5 g/L;6.骨髓发现噬血现象;7.铁蛋白>500μg/L;8.可溶性CD25>2400 U/L。注:如果出现新的CNS症状(除外其他疾病)便可诊断再激活。

六、随访

(一)停药后1年内每 3 个月左右行1次血常规、生化、凝血、sCD25、铁蛋白、EBV 检测(对于 EBV-HLH)、细胞毒功能(病初异常者复查)、颈部和腹部B超检查,有中枢受累患儿每 6 个月复查头颅 MRI。

(二)停药 1 年以后每年行1次血常规、生化检查和EBV检测(对于EBV-HLH),并行常规儿童体格检查。出现复发症状随时复诊。

七、转诊条件

(一)从上级医院转诊到下级或基层医院

1.HLH诊断明确,HLH原发病明确;

2.HLH病情相对稳定,临床没有活动性出血及脏器功能衰竭表现;

3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。

(二)从基层医院转诊到上级医院

1.拟诊HLH但无法明确诊断或病因不明;

2.新诊断HLH,当地医院无治疗条件;

3.难治HLH病人,一线方案治疗无法控制病情;

4.难治复发或原发HLH病人当地无造血干细胞移植条件

分享到: 编辑:阮心怡

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