2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元考点(含练习题)

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　　药物制剂的设计(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元药物制剂的设计考点辅导)

　　第一节　概述(了解)

　　药物制剂的设计目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。

　　药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面的内容：①对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须的，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计;②根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型;③根据所确定的剂型的特点，选择适合于该剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。

　　一、给药途径和剂型的确定(掌握)

　　1.口服给药

　　口服剂型设计时一般要求：①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证;②避免胃肠道的刺激作用;③克服首过效应;④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法;⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型

　　2.注射给药

　　3.皮肤或粘膜部位给药

　　药物的理化性质及给药途径和剂型的确定

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　　溶解度和稳定性

　　二、制剂设计的基本原则(掌握)

　　安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性

　　三、制剂的剂型与药物吸收(熟练掌握)(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元药物制剂的设计考点辅导)

　　(一)固体制剂与药物吸收

　　固体制剂最常见的给药途径是口服，另外可用于各种腔道给药。在体内一般须经崩解、分散、溶出过程，才可以被生物膜吸收。固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。一般当药物溶出或释放速率足够快时，跨膜转运是药物吸收的限速过程，但当药物的溶出或释放速率较慢时，溶出或释放可能成为药物吸收的限速过程。

　　药物本身的理化性质，如溶解度、分子量大小等可影响固体药物的吸收。一般溶解度大、分子量小的药物易于溶出或释放，吸收快。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。根据溶出速率快慢排列为：包衣片<片剂<胶囊剂<散剂。缓、控释固体制剂的吸收时间可以很长。

　　(二)液体制剂与吸收

　　液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚至没有溶出过程，因此药物的吸收相对较快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环;肌内注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速;对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。

　　(三)皮肤、粘膜给药与吸收

　　药物经皮肤和粘膜表面吸收，均要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物穿越造成更大的屏障。

　　药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密切关系，一般用油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。难以穿透皮肤、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等，因此分子量不宜超过1000，否则可要考虑加入促透剂，或采用离子导入等方法来促进吸收。生物膜的生理状态，如部位、结构、健康状态等均对药物的吸收造成影响，破损的皮肤或去除角质层的皮肤，角质层较薄的部位，药物的穿透阻力较小，吸收较快。肺泡表面药物的吸收迅速，远远大于透皮吸收。

　　四、制剂的评价与生物利用度(熟练掌握)

　　根据药物制剂的设计原则，一个成功的制剂应能保证药物的安全、有效、稳定、质量可控及良好的顺应性，且成本低廉，适于大批量生产。在制剂的制造过程中，必须对制剂的质量进行评价，以确保应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。

　　1.毒理学评价 新制剂应进行毒理学研究，包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等实验。单纯改变剂型的新制剂，如果可检索到原料药的毒理学资料，可免做部分实验，但对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验。对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。

　　2.药效学评价 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价。以证明该制剂有效，临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料替代。

　　3.药物动力学与生物利用度 药物动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。在取得临床研究批文后，在18~24名健康志愿者中进行生物利用度的研究，求得各药动学参数，进行生物等效性比较。对于控缓释制剂，《中华人民共和国药典》2005年版规定应在临床前动物体内的与普通制剂单次和多次给药的比较。

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　　第二节 药物制剂处方设计前工作

　　一、任务和要求(了解)

　　一个药物从合成开始到最后上市(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元药物制剂的设计考点辅导)，中间要进行大量的工作，主要内容大致包括：①药理活性筛选;②初步毒理学及分析方法研究;③处方前工作;④临床研究;⑤处方与制备工艺研究;⑥申报工作。其中处方前工作(preformulation)在整个研制过程中占有重要地位。

　　处方前工作包括通过实验研究或从文献资料中获得所需科学情报资料，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学性等。这些可作为研究人员在处方设计和生产开发中选择最佳剂型、工艺和质量控制的依据，使药物不但能保持物理化学和生物学的稳定性，而且使药物制剂用于人体时，能获得较高的生物利用度和最佳药效。处方前工作关系到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性。

　　处方前工作的主要任务是：①获取新药的相关理化参数;②测定其动力学特征;③测定与处方有关的物理性质;④测定新药物与普通辅料间的相互作用。由于处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值，这就要求要尽可能多地获取处方前信息，要求准确且及时。

　　二、文献检索(掌握)

　　文献检索是处方前工作首先面临的一个很重要的内容。现将一些与药学有关的检索工具简介如下。

　　(一)检索引擎

　　1.通用检索引擎 具有重要影响的通用检索工具地址有：①http://www.yahoo.com;② http://www.google.com;③ http://www.infoseek.com等。

　　2.医学检索引擎 医学检索引擎(Medical Search Engine): Medical World Search, MWS(医学世界检索)http://www.mwssearch.com由The Polytechnic Research Institute创建。MWS采用美国国立医学图书馆的Unified Medical Language System词表，该表融合了30余种生物医学词表和分类法(包括MeSH词表)，约540,000个医学主题词，几乎能提供每个医学述评的信息。

　　(二)光盘检索

　　1.IPA光盘检索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年推出的药学专业核心期刊，收录了世界750多种杂志的文献，在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。

　　2.Drugs & Pharmacology 光盘数据库 Drugs & pharmacology 光盘数据库(以下称D&P)是荷兰Elsevier出版社建立的EMBASE系统中的药物和药理学数据库，收录了荷兰医学文摘以及其他医学领域中有关药物和药理方面的文摘几百万条，每季度更新约三万条记录以反映新进展。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究，如副作用和不良反应等各方面内容。

　　3.MEDLINE光盘数据库 MEDLINE是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库，收录了1966年以来世界上70个国家和地区已出版的生物医学及其相关学科期刊约4000种。

　　4.中国生物医学文献光盘数据库 中国生物医学文献光盘数据库(CBMDISC)是中国医学科学院医学信息研究所研制的综合性医学文献数据库。收录了1983年以来《中文科技资料目录(医药卫生)》收录的900多种中国期刊，以及汇编、会议论文的文献题录，总计96万多条，内容涉及基础医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等生物医学的各个领域。

　　5.中国科技期刊光盘数据库 中国科技期刊光盘数据库是1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录5000余种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录。

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　　(三)网络检索

　　1.Rxlist-The Internet Drug Index (http://www.rxlist.com)Rxlist是Internet 网上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物的商品名称、普通名称和类目等信息。

　　1)药物数据检索：通过Keyword(关键词检索)和Rxlist-ID(特征编号检索)Search即可获得所查药的商品名、普通药物名、适应症、副作用和使用方法等信息。

　　2)The Top 200 (美国排名前200名的药)：依次列出美国排名前200位的药物处方(按使用频率)。分三栏，分别为Brand name(商品名)、Manufacturer(制造商)和generic name(仿制药品名称)。单击所要查找的generic name，既可得到该药的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症及用法、禁忌症、参考文献等各种信息(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元药物制剂的设计考点辅导)。

　　2.Parmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biopharmaceutics homepage (药物动力学、药效学、生物药剂学主页) http：//griffin.vcu.edu/~gkrishna/ PK/pk.Html

　　三、药物理化性质测定(掌握)

　　新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。和通常的物理化学研究不完全一样，研究者可能只得到有限化合物，或者初步合成的新原料药可能含有少量杂质，因此，对于这类新药的理化常数以及一些重要性质有一个初步了解，随着工作的深入进行，化合物还要进一步精制，再根据需要作进一步的研究。

　　1溶解度和pKa

　　无论何种性质的药物，也无论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为药物必须处于溶解状态才能被吸收。解离常数对药物的溶解性和吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型和非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。

　　由于溶解度和pKa的测定在很大程度上影响以后许多研究工作，所以进行处方前工作开始时，必须首先测定溶解度和pKa。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。

　　2分配系数

　　P=(在油相中药物的质量浓度)/(在水相中药物的质量浓度)

　　分配系数越大，脂溶性越大。测定时用正辛醇作溶剂

　　3熔点和多晶型

　　4吸湿性

　　5粉体学性质

　　6药物的生物利用度和体内动力学参数

　　四 稳定性研究(熟练掌握)

　　1药物的稳定性与剂型设计

　　2固体制剂的配伍研究

　　3液体制剂的配伍研究

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　　第四节 新药制剂的研究与申报

　　一、药品注册申请(了解)

　　药品注册，是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第十三单元药物制剂的设计考点辅导)、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。

　　药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。

　　二、新药的分类(熟练掌握)

　　化学药品注册分类

　　1、未在国内外上市销售的药品：

　　(1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂;

　　(2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂;

　　(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂;

　　(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;(5)新的复方制剂。

　　2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

　　3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

　　(1)已在国外上市销售的原料药及其制剂;

　　(2)已在国外上市销售的复方制剂;

　　(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。

　　4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。

　　5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

　　6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

　　中药、天然药物注册分类：

　　1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。

　　2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。

　　3、中药材的代用品。

　　4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。

　　5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

　　6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

　　7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

　　8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

　　9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。

　　10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

　　11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。

　　三申请新药需上报的项目(了解)

　　四 申报新制剂的主要内容(了解)

　　处方工艺、辅料，稳定性试验，溶出度或释放度试验，生物利用度试验。

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