《中成药规格表述技术指导原则》起草说明

　　为加强注册管理，规范中成药规格表述，食品药品监管总局组织制定了《中成药规格表述技术指导原则》。该原则发布前已经受理的及发布后新受理的中药新药、属于国家食品药品监督管理总局审批的上市后变更补充申请，均应根据此技术指导原则的要求规范表述中成药规格。对已上市中成药规格的规范，将通过国家标准的制修订工作及上市后变更补充申请等逐步进行。下面环球网校分享“《中成药规格表述技术指导原则》起草说明”供大家了解。

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　　一、起草目的及起草过程

　　药品规格是药品标准及说明书的重要内容。规格的重要性，决定了规格表述应尽可能提供准确、清晰的药物成份及剂量信息，告知相关机构、医师及公众，以便对药品进行合理销售、贮运、分发、使用及监督检验。

　　中成药大部分为复方制剂，成份多且复杂，活性成份不明确，因而规格有其特殊性，目前上市品种中绝大部分中药制剂规格不能标示其活性成份，虽通过标准整顿、国家统一药品批准文号及说明书修订等工作，中成药规格标示的规范性有了显著的提高，大部分中成药标准标注了规格，但也有相当部分标注不规范，甚至部分文号未标注规格，已引起多方重视。

　　中药规格标示的不规范，给药品监管、研发、使用、价格、招标等造成一些误用或误解。在药品审评中，中药规格的变更申请一直是中药药学补充申请的主要申请事项，因规格不合理而不批准或要求补充资料的情况较为普遍。目前，中药变更规格审评的主要依据是：《药品注册管理办法》附件4注册事项5“变更药品规格”;《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》;国家食品药品监督管理部门的相关通知及国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称总局药审中心)会议纪要等。但是，业界对中药规格的认识并不统一，《中国药典》(2015年版)、已上市药品标准等收载的中成药规格的表述及《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》也不完全相同。目前没有关于中药规格问题的专门技术要求或管理规定，给中药规格的合理性评价带来困难。

　　针对当前中药上市药品规格标示存在的问题，2015年8月国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司(以下简称总局药化注册司)委托上海中医药大学成立课题组，对中成药规格问题进行研究。本课题在立题之后，通过文献查阅，建立了中药品种规格数据库，以此为基础，对中药规格的现状进行了系统的梳理，并就梳理出的问题进行了分专题讨论和企业调研。2016年6月由总局药审中心组织，课题组和来自全国药品监管、检验、临床、研发和药品审评的老师在北京召开了《中药规格问题专题会》，会上课题组汇报了前期调研的情况，与会老师就规格的涵义、表达方式等进行深入的讨论，形成了老师共识。为了了解民族药的特殊性，课题组于2016年8月到新疆对维药生产企业进行了调研，并在新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局组织下召开了专题讨论会，对维药规格的特殊问题进行了讨论。2016年12月总局药品化妆品注册管理司在上海召开了课题结题会，并组织老师对指导原则初稿涉及的重要问题再次进行了讨论，在此基础上，课题组起草了《中成药规格表述指导原则(建议稿)》。之后，总局药品化妆品注册管理司征求了国家药典委员会、总局药审中心的意见，对指南建议稿进行了修改，形成《中成药规格表述技术指导原则(征求意见稿)》，并于2017年10月11日—31日在国家食品药品监督管理总局政府网站公开征求意见。2017年12月6日，总局药品化妆品注册管理司会同国家药典委员会、总局药审中心召开定稿会，对征集到的意见进行了深入研究，并对技术指导原则征求意见稿进行了修改、完善。

　　二、重要问题的说明

　　(一)中药规格的现状及问题

　　根据课题组的数据库(含60194个中药制剂文号)中各文号规格的描述和统计，目前已上市品种中，存在31种规格表述方式。其中单剂量药品的重量或装量的表达方式占70%以上，无规格者占15%。近90%的中药文号在说明书【规格】项下并没有标示单剂量药品的含药量，而是以重量、装量等来标示规格，不符合药品规格应该具备的内容。

　　此外，中成药规格目前还存在以下问题：

　　1.规格表述的用语不规范、不统一

　　在规格表述的用语存在较多的不一致，包括：单位的表述存在中文和英文两种方式：从文号数量分布上看，是以英文表述占多数。规格中量词使用存在不同表述：如“每粒***” “***/粒”，以“每粒***”占多数。规格中副词使用包括“***相当于***”和“***相当***”两种，其中“***相当于***”占多数。规格中含生药量的表述存在有以下几种：“***原药材***” “***原生药***” “***饮片***”。规格中使用的动词包括：“重”与“装”。“重”多见于片剂、丸剂、膏药剂等，表述为“每片(丸)重***” “每张净重***”;“装”多见于合剂、胶囊剂、颗粒剂等，表述为“每瓶装***” “每袋装***” “每粒装***”。

　　2.规格与用法用量关联性不强

　　部分药品标准中标示的规格与用法用量关联不够，如某文号规格标示为每瓶装60g，而用量为每次20粒，医生或患者并不知道每20粒重多少，含饮片多少;若规格标示改为每粒相当于饮片0.15g，医生或患者就会一目了然。《中国药典》2015年版一部收载的华山参片为华山参浸膏片，饮片投料。其规格为：0.12mg。含量限度为：“本品含生物碱以莨菪碱(C17H23NO3)计应为标示量的80.0%—120.0%”。用法用量为：“口服。常用量，一次1—2片，一日3次;极量，一次4片，一日3次”。医生或患者并不知道每片含浸膏0.12mg还是含莨菪碱0.12mg，而且本品含生物碱以莨菪碱计算，不是单一成份，不能按单一成份制剂标示其规格，又与用法用量不关联。

　　3.相同品种规格标示不统一

　　以单位制剂的重量或装量标示规格是目前主要的做法。《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》中的“三、变更药品规格或包装规格”项下指出：“规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示;而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。”

　　以重量或装量来标示规格，不仅与药用物质含量、提取纯化工艺等相关，也与辅料用量密切相关，很难较准确地反映单位制剂中药用物质的量，并且容易因为工艺、辅料等不同而出现很多变化。

　　4.单味中药制剂规格标示问题

　　单味中药制剂规格仅标示单一成份，不能全面反映该制剂的情况，易产生误解。如益母草片为益母草制成的浸膏片，规格标示每片含盐酸水苏碱15mg，并未标示相当于益母草饮片的量。又如金莲花片，规格仅标示为每片含总黄酮不得小于42mg。

　　5.复方制剂规格标示存在的问题

　　部分文号药品标准中处方为复方，但规格仅仅标示单味药成份的含量，这种规格标示是不全面的，易产生误导作用。如复方黄连素片(糖衣片)由盐酸小檗碱30g、木香116g、吴茱萸40g、白芍162g组成，规格标示每片含盐酸小檗碱30mg，没有标示复方中其他饮片的剂量，缺少核心要素。

　　(二)关于药品规格的内涵及表达方式

　　1.FDA关于药品规格的内涵及表达方式

　　FDA关于药品规格是指单剂量药品中药物活性成份的量(The strength of a drug product tells how much of the active ingredient is present in each dosage)。例如，第一个被FDA批准的植物药Veregen®软膏，其规格为“15%”，即每g软膏中含有有效组分sinecatechins 150mg(混合物)。另一个被美国FDA批准的植物药的缓释片FULYZAQ，其规格为“125mg”，即每片含有有效组分(混合物)Crofelemer 125mg。

　　2.我国相关规定中关于药品规格的内容

　　在《辞海》中，规格的含义为：各生产单位对它所生产的成品或所使用的原材料等规定的标准，如重量、密度、色泽、含杂量、化学成份、机械性能、内外形尺寸等。该定义与美国药典对规格定义相比，内涵要丰富得多，不仅包含含药量，也包含重量、尺寸等指标。

　　《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第28号)附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中的“注册事项5.变更药品规格”的要求为：“所申请的规格应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。”这一文件中并没有对中药的规格作出特殊说明。

　　《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》对于规格的相关说明主要是基于对已上市药品进行规格变更提出的要求，没有对规格标示方法进行系统的规定。

　　针对变更规格补充申请存在的问题，原国家食品药品监督管理局、药品审评中心先后印发了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函〔2004〕91号)、《关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知》(国食药监注〔2007〕743号)以及有关规格的会议纪要及电子刊物，归纳起来主要内容有：申请增加的药品规格不得改变原用法用量或者适用人群;申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致的，必须符合科学性、合理性、必要性原则，必须经过充分的论证，以免给临床合理用药造成混乱;药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定;除非新增规格为临床必需(应同时提供能充分说明此规格安全有效的有关药理毒理及临床的研究依据)，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理，否则不鼓励增加规格。总体来说，我国现在尚没有专门针对规格进行系统规定的法规性文件。

　　(三)药品规格与装量规格的区别

　　药品规格通常以单位制剂(每粒、片、克、毫升、丸)中所含药物成份的量表示。但是，中成药大多为复方制剂，所含成份复杂，中成药的药品规格标示内容中一般应包含单位制剂中所相当的处方药味(包括饮片、提取物、有效成份等)的理论量(或标示量)。

　　药品的装量规格主要用于标示最小包装容器内所装药物制剂的量。如在泡茶剂中，“每袋装2.2g”“每袋装4.4g”应为其装量规格。单位制剂含药量相同的同品种应视为相同规格的药品。如“每10丸重2g，相当于药粉5g”与“每20丸重2g，相当于药粉5g”，视为二者装量规格不同，但药品规格相同。同一个品种，同一药品规格，装量规格不一定相同。

　　(四)药品的规格与用法用量、装量规格的协调

　　药品规格应与说明书的【用法用量】、【包装】的装量规格等协调，便于指导患者用药。例如，当颗粒剂的【用法用量】为“口服。一次**g……”时，【规格】可表述为“每1g相当于饮片**g”，同时【包装】的装量规格表述为“每袋装**g”。药品规格应满足分剂量准确的要求。一般不应出现一次服用1/3袋(瓶)或1/4袋(瓶)等情形。对于处方涉及毒性药材或药物活性较强对服用剂量的准确性要求较高的药品，药品规格应符合安全用药的要求。

　　(五)中药规格表述与处方药味的对应

　　由于中药投料类别的多样性，规格的表达方式略有区别。以有效成份、提取物投料的制剂，其药品规格可直接分别以单位制剂中所含有效成份、提取物的量表述。如果含有两种或两种以上类型的投料药物，在规格表述中均应体现。如复方黄连素片由盐酸小檗碱30g、木香116g、吴茱萸40g、白芍162g组成，包含饮片和有效成份两种类型，其规格表述建议为“每片相当于饮片0.318g，含盐酸小檗碱30mg”。如果药物包含中药和西药，其规格应同时体现中药和西药。如消渴丸由葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、五味子、山药、格列本脲组成，其规格表述建议修改为“每丸相当于饮片**g，含格列本脲0.25mg”。

　　(六)中药规格表述的规范用语

　　克、毫升等剂量单位分别用英文g、ml等表示，如每粒相当于饮片**g，每1ml相当于饮片**mg等，不采用“相当于饮片**g/粒、每毫升相当于饮片**毫克”等表达方式。其他丸、袋、粒等剂量单位均用中文表示。OTC中药规格中的克、毫升等也均用中文表示。以饮片投料的药物，统一采用“相当于”的用语，如“每粒相当于饮片**g”，不采用“每粒相当饮片**g”的用语。

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