2018初级药师资格考试《相关专业知识》复习讲义第十章

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第十章 药物制剂稳定性

　　一、概述

　　(一)研究药物制剂稳定性的目的和意义

　　稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。

　　药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。

　　(二)药物稳定性的化学动力学基础

　　化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式(12-1)表示。(12-1) 式中，dC/dt是降解速度;k是反应速度常数;C是反应物浓度;n是反应级数。

　　n=0为零级反应;n=1为一级反应;n=2为二级反应，反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。

　　(1)零级反应：反应速度与反应物浓度无关

　　(2)一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：(12-3)

　　(三)温度对反应速率的影响

　　反应温度越高，药物的降解速度也就越快。

　　(四)药物稳定性的预测

　　分解10%所需的时间(即t0.9)或(有效期)。

　　二、制剂中药物的化学降解途径

　　药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

　　1.水解

　　(1)酯类(包括内酯)

　　(2)酰胺类(包括内酰胺)

　　2.氧化

　　(1)酚类

　　(2)烯醇类

　　三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　　(一)影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法

　　1.pH值的影响

　　2.广义酸碱催化

　　3.溶剂的影响

　　4.离子强度的影响

　　5.加入表面活性剂

　　6.处方中赋形剂和附加剂

　　(二)影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法

　　1.温度

　　2.光线

　　3.空气(氧)的影响

　　(3)防止氧化的措施

　　1)配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。

　　2)在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气

　　3)加入抗氧剂

　　4.金属离子的影响

　　可加入螯合剂

　　5.湿度和水分的影响

　　6.包装材料的影响

　　(三)药物制剂稳定化的其他方法

　　1.改进剂型与生产工艺

　　(1)制成固体制剂

　　(2)制成微囊或包合物

　　(3)采用粉末直接压片或干法制粒压片

　　(4)采用包衣工艺

　　2.制成稳定的衍生物

　　制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可增加其稳定性。

　　引入另一种载体基团(或与另一母体药物结合)形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现疗效。

　　四、固体药物制剂的稳定性

　　1.固体药物制剂稳定性的一般性特点

　　2.固体药剂的晶型变化与稳定性的关系

　　同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。稳定型熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度较低;亚稳型熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。无定型的分子间力更弱，常有较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。

　　3.固体药剂的吸湿

　　具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较少，但当相对湿度提高到某一值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度(CRH)。CRH越小越易吸湿，反之，则不易吸湿。(控制生产)

　　几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，与各组分的比例无关。水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，具有加和性。

　　五、药物稳定性的试验方法

　　稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

　　(一)影响因素试验

　　影响因素试验包括强光照射试验、高温试验和高湿度试验。

　　pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。

　　(二)加速试验

　　1.常规试验法

　　此项试验是在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。

　　2.经典恒温法

　　预测药物有效期，经常采用经典恒温法。Arrhenius指数定律：(12-8)

　　其对数形式为：(12-9)

　　式中：k：降解反应的速度常数;E：药物的活化能;R：气体常数;T：绝对温度;A：频率因子。

　　设计实验温度，求对应的反应速度常数，做曲线，找出相应温度的K值，代入下列公式，求t(12-10)

　　(三)长期试验

　　1.实验方法

　　长期试验是在接近药品的实际贮存条件(温度(25±2)℃，相对湿度(60±10)%)下放置12个月，其目的为制定药物的有效期提供依据。

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