2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第二章

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　　第二章 药物代谢动力学

　　第一节 药物分子的跨膜转运

　　一、药物通过细胞膜的方式

　　药物分子通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)、简单扩散(脂溶性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)。

　　滤过：药物分子借助于流体静压随液体通过细胞膜的水性通道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运。虽然大多数无机离子小，足以通过细胞膜的水性通道，但它们通过细胞膜的过程是由跨膜电位差或主动转运机制来控制的。

　　简单扩散：绝大多数药物按此种方式通过生物膜，非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simple diffusion)，也是一种被动转运方式，故又称为被动扩散(passive diffusion)。绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度的解离。分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜;离子状态药物极性极高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion-trapping)。

　　载体转运：许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞膜。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运(carrier-mediated transport)。载体转运的特点是对转运物质有选择性，因为药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性，结构相似的药物可竞争同一载体而具有竞争性，并发生竞争性抑制。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。主动转运(active diffusion)需要消耗能量，主动转运可逆电化学差转运药物。易化扩散(facilitated diffusion)不需要能量，不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。易化扩散可加快药物的转运速率。

　　二、影响药物通透细胞膜的因素

　　通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)×面积×通透系数÷厚度

　　此外，血流量的改变也可以影响细胞膜两侧药物浓度差，血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高浓度药物的血液，从而得意维持很大的浓度差，使药物跨膜速率增高，扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量.

　　第二节　　药物的体内过程

　　一、吸收

　　药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)，药物只有经过吸收后才能发挥全身作用。有些药物只要求产生局部作用，则不必吸收。

　　(一)口服

　　口服是最常用的给药途径，因为给药方便，且大多数药物能成分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH5-8)对药物解离影响小等因素均有利于药物的吸收。

　　大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。

　　首关消除(first pass elimination)，从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量很大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。首关消除也称首关代谢(first pass metabolism)或首关效应(first-pass effect)。

　　舌下给药可在很大程度上避免首关消除，直肠给药也可在一定程度上避免。

　　胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除，肺也因而成为一首关消除器官。

　　(二)吸入

　　由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。

　　(三)局部给药

　　局部用药的目的是在皮肤、眼、咽喉等部位产生局部作用。

　　(四)舌下给药

　　舌下给药可避免口服被肝脏迅速代谢，如硝酸甘油口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达90%，只有少数药物能到达全身循环。舌下给药，由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环。

　　(五)注射给药

　　静脉注射给药避开了吸收屏障而直接入血，故发挥作用快。但因其以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，故也最危险。

　　二、分布

　　药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。

　　(一)血浆蛋白结合率

　　大多数药物在血浆中可与血浆蛋白不同程度的结合而形成结合而形成结合型药物(bound drug)，它与未结合的游离型药物(free drug)同时存在于血液中，并以一定的百分数的结合率达到平衡。弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及a1-酸性蛋白结合。

　　上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为解离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数KD值的大小。

　　结合型药物DP不能跨膜转运，因此成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆的，当血浆中游离型的药物浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释放出游离型药物。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率。

　　药物与血浆蛋白结合的特异性很低，因此，同时应用两个结合于同一位点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，就可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林99%与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显提高，抗凝作用明显增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。

　　(二)器官血流量

　　药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可进行再分布(redistribution)

　　(三)组织细胞结合

　　药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性，如碘主要集中在甲状腺，钙沉积于骨骼。多数情况下，药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。

　　(四)体液的pH值和药物的解离度

　　细胞内液pH值为7.0，细胞外液为7.4。升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH值则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。

　　(五)体内屏障

　　1. 血脑屏障(blood-brain barrier) 此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过。

　　2. 胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上，胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。

　　3. 血眼屏障(blood-eye barrier)吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障类似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。

　　三、代谢

　　(一)药物代谢的作用

　　药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。

　　(二)药物代谢部位

　　肝脏是最主要的代谢器官。

　　(三)药物代谢步骤

　　药物代谢通常涉及I相反应和II相反应。I相反应通过引入或脱去功能基团使原形药物生成极性增高的代谢产物。若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多I相反应产物并不被迅速排泄，而是进入II相反应。在I相反应过程，内源性物质葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与I相反应产物形成新的功能基团结合，生成具有高度极性的化合物后经尿排泄。

　　(四)细胞色素P450单氧化酶体系

　　CYP450参与药物代谢的总反应式可用下式表达：

　　DH+NADPH+H++O2 DOH+H2O+NADP+

　　(五)药物代谢酶的诱导和抑制

　　利福平、乙醇、卡马西平可诱导。

　　苯巴比妥、苯妥英自身诱导。

　　四、排泄

　　排泄(excretion)是药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。药物及其代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼气体排泄。药物的汁液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。

　　(一)肾脏排泄

　　肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。

　　1. 肾小球滤过 未结合的游离型药物及其代谢产物均可经过肾小球滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。肾小球滤过率和药物滤过读有密切关系。

　　2. 肾小管分泌 近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子(酸性药物离子)和阳离子(碱性药物离子)。

　　3. 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管药物进行重吸收。

　　(二)消化道排泄

　　药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排泄入肠道。

　　(三)其他途径的排泄

　　药物也可经过、汗液、唾液和泪液排泄。还有乳汁、皮肤、头发。

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　　第三节 房室模型

　　房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，这是一个假设空间，它的划分与解剖学部位或生理学功能武官，只要机体内某些部位的转运速率相同，均视为同一室。因在大多数情况下，药物可进、出房室，故称为开放性房室系统。通常有两种开放性模型：即开放性一室模型和开放性二室模型。

　　如果给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡，可看成一室模型。 但在大多数情况下，药物在某些部位的浓度可以和血液中的浓度迅速达到平衡，而在另外一些部位中的转运有一延后的、但彼此近似的速率过程，迅速和血液浓度达到平衡的部位被归并为中央室，随后达到平衡的部位被归并为周边室，称二室模型。

　　反映二室模型动力学过程的数学公式是：Ct=Ae-at+Be-bt

　　Ct为t时学药物浓度， a为分布相的速率常数，称分布速率常数，b为消除相的速率常数，称消除速率常数，分别反映体内药物分布和消除的速度。

　　第四节 药物消除动力学

　　一、一级消除动力学

　　一级消除动力学(first-order elimination kinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多。一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称线性动力学过程(linear kinetics)。

　　dC/dt=-keC

　　积分后 Ct=C0e-ket

　　lgCt=-ket/2.303+lgC0

　　二、零级消除动力学

　　零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的的药物量不便。因在半对数坐标图上的药-时曲线的下降部分呈曲线，故又称为非线性动力学。通常是药物在体内的消除能力达到饱和所致。

　　dC/dt=-k0 积分后，Ct=-k0t+C0 表明，体内药物消除速度与初始浓度无关。

　　一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英、乙醇等。混合消除动力学过程可用米-曼方程表示：

　　上式中的Vmax为最大消除速率;Km为米氏常数，是在50%最大消除速率常数时的药物浓度;C为药物浓度。

　　当Km>>C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，成为一级消除动力学消除。

　　当C>>Km时，即体内药物量超过了机体的代谢能力，则Km可以忽略不计，，此时体内药物消除的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程。

　　第五节 体内药物的药量-时间关系

　　一、一次给药的药-时曲线下面积

　　药-时曲线下面积(area under curve，AUC)，其大小反映药物进入血循环的总量。

　　二、多次给药的稳态血浆浓度

　　按照一级动力学消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度(steady-state concentration，Css)

　　药物在剂量和给药时间间隔时间不变时，经4-5半衰期可分别达到稳态浓度的94%和97%。提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达，而只能改变体内药物总量(即提高稳态浓度水平)或峰、谷浓度差。

　　第六节 药物代谢动力学重要参数

　　药物消除半衰期(half life, t1/2)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。

　　一级动力学消除的药物的t1/2计算：t1/2=0.693/ke

　　可见，按一级消除动力学消除的药物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅取决于ke值大小，(ke为一级消除动力学的消除速率常数)。如将血药浓度的对数对时间做图，可得一下行直线，即指数衰减曲线。

　　一般来说，t1/2长，给药时间间隔长;t1/2短，给药时间间隔短。通常给药时间间隔约为一个t1/2。t1/2过短的药物，若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间长于，这样，既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度，若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。

　　经过5个，体内药物消除约97%，也就是说，约经过5个半衰期，药物可从体内基本消除。按固定剂量、固定间隔时间给药或恒速静脉滴注，约经过4-5个半衰期基本达到稳态血药浓度。故根据可t1/2以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。

　　按照零级动力学消除的药物，其t1/2计算：Ct=-k0t+C0 当Ct =0.5C0时的t即为t1/2，则t1/2=0.5C0/k0，结果表明，零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物浓度成正比，即给药剂量约大，t1/2越长。

　　二、清除率

　　清除率(clearance，CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。因为它是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的综合，故实际上是总体清除率(total body clearance)，又因为它是根据血浆药物浓度计算的，也称血浆清除率(plasma clearance)。清除率以单位时间的容积(ml/min或L/h)表示。

　　清除率的计算公式为：CL=A/AUC0→∞

　　A为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，因此清除率也是一个恒定值。但当体内药物清除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。

　　三、表观分布容积

　　当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)

　　Vd=A/C0

　　A为体内药物总量，C0为血浆和组织内药物达到平衡浓度时的血浆药物浓度。

　　分布容积的主要意义是：⑴根据药物的分布容积，可以计算产生期望药物所需要的给药剂量(如果药物100%被利用，A等于剂量)⑵根据分布容积的大小，可根据药物的分布范围，例如药物的分布容积过大可能在特定组织或器官中蓄积。

　　四、生物利用度

　　经过任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百分率称生物利用度(bioactivity)，即：

　　生物利用度=A/D×100%

　　A为体内药物总量，D为用药剂量。

　　除了以进入全身循环药物量的多少来表示生物利用度外，生物利用度还有另外一个含义：即药物进入全身血液循环的速度。一般来说，应用不同剂型的药物后，在血内达到最高浓度的时间先后反映了生物利用度的速度差异。

　　静脉注射后全部药物进入全身循环，生物利用度等于100%。口服药物的生物利用度可能小于100%，主要原因是吸收不完全或到达全身血循环之前就有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢。

　　生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度是通过比较药物在体内的量来计算的。药物在体内的量是以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)表示。因静脉注射的生物利用度为100%，因此，如果以血管外给药(如口服)的AUC和静脉注射的AUC进行比较，则可得该药的绝对生物利用度：

　　如对同一血管外给药途径的某一种药物制剂(如不同剂型、相同剂型但不同厂家)的AUC与相同的标准制剂进行比较，则可得到相对生物利用度：

　　生物等效性(bioequivalence) 如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应该是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。

　　第七节 药物剂量的设计和优化

　　一、维持量

　　在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血药浓度维持在一个治疗浓度的范围。因此要计算药物维持剂量(maintenance dose)。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需要调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。

　　这种关系可用公式表示：给药速度=CL×Css/F

　　所谓给药速度，是给药量和给药间隔时间之比，也即单位时间的给药量。

　　二、负荷量

　　因维持给药通常需要4-5个半衰期才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或缩短给药时间均不能提前达到稳态，因此，如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量(loading dose)给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度(即事先为病人设定的靶浓度)提前产生。

　　例题：

　　1.药物的内在活性是指

　　A.药物穿透生物膜的能力

　　B.药物脂溶性的强弱

　　C.药物水溶性的大小

　　D.药物与受体亲和力的高低

　　E.药物与受体结合后，激动受体产生效应的能力

　　正确答案:E解题思路：本题重在考查内在活性的定义。内在活性指药物与受体结合后，激动受体产生效应的能力。故选E。

　　2.一级动力学的特点，不正确的是

　　A.血中药物转运或消除速率与血中药物浓度成正比

　　B.药物半衰期与血药浓度无关，是恒定值

　　C.常称为恒比消除

　　D.绝大多数药物都按一级动力学消除

　　E.少部分药物按一级动力学消除

　　正确答案:E解题思路：本题重在考查一级动力学的定义与特点。一级动力学指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内转运或消除恒定的比例;半衰期是恒定值;大多数药物在体内的转运或消除属于一级动力学。故不正确的说法是E。

　　3.药物的安全指数是指

　　A.ED/LD

　　B.LD/ED

　　C.ED/LD

　　D.LD/ED

　　E.LD/ED

　　正确答案:B解题思路：本题重在考查安全指数的定义。安全指数用LD/ED表示。故选B。

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