2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第十二章

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　　第十二章 解热镇痛药

　　解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽不属于同一类别，但多为有机酸类药物，有相似的药理作用、作用机制的不良反应。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将这类药物又称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。阿司匹林是这类药物的代表，所以又称为阿司匹林类药物。NSAIDs主要的共同作用机制是抑制体内腺素(PG)的生物合成，其共同的作用有以下三方面：

　　1. 抗炎作用 大多数解热镇痛药都有抗炎作用。其作用机制是抑制体内环氧酶(cycloxygenase，COX)的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒张、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能的调节等，其功能与保护胃肠粘膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种化学、物理性损伤和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸(arachidonic acid，AA)后者经COX-2催化加氧生成前列腺素(PGs)。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-2、IL-6、TNF等的合成，这些细胞因子又能诱导COX-2表达，增加PGs的合成。在炎症反应中，PGs可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎。来自血液循环系统中的各种粘附分子是炎症反应初期的关键性因素。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，同时抑制某些细胞粘附分子的活性表达有关。

　　2. 镇痛作用 NSAIDs有中等程度的镇痛作用，对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、等有良好的镇痛效果，不产生欣快感与成瘾性，一般认为NSAIDs并不直接影响疼痛，而是通过抑制PGs的合成而产生镇痛作用。

　　3. 解热作用 下丘脑体温调节中枢通过多产热及散热两个过程的京戏调节，使体温维持在相对恒定的水平。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常的体温没有明显的影响。

　　感染、组织损害、炎症或其他疾病都可引起发热，这些发热的共同特征就是促进IL-1b、IL-6、IFN-a、IFN-b和TNF-a等细胞因子的产生，而这些细胞因子又促使PGE2的合成，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢产热，使体温升高。NSAIDs并不抑制直接注射PG产生的发热作用，但对这些细胞因子性内热源引起的发热有解热作用。因此NSAIDs是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的。

　　常见的解热镇痛抗炎药根据对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药;按照化学结构分类，又可分为：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类和其他有机酸类。各类药物均具有解热、镇痛作用，但抗炎作用却各具有特点。

　　第一节 非选择性环氧酶抑制药

　　一、水杨酸类

　　水杨酸类(salicylates)药物包括阿司匹林和水杨酸钠。本类药物最常见的阿司匹林。

　　阿司匹林(aspirin)又称为乙酰水杨酸。

　　【体内过程】本药口服后迅速被胃肠道吸收，小部分在胃，大部分在小肠中吸收，1-2小时达到血药浓度峰值。在吸收过程与吸收后，迅速被水解为水杨酸，然后以水杨酸的形式分布到全身组织，水杨酸与血浆蛋白的结合率高达80%-90%，白蛋白与阿司匹林的结合位点基本处于饱和状态，增加剂量迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发生药物相互作用。

　　大部分水杨酸在肝内代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合后从尿排出。尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，在碱性尿时可排出85%，而在酸性尿仅排出5%。口服小剂量阿司匹林(1克以下)，水解产生的水杨酸量很少，按一级动力学消除，水杨酸血浆半衰期约2-3小时，但当剂量达到1克以上时，水杨酸生成量增多，代谢变为零级动力学。水杨酸血浆半衰期延长为15-30小时。如剂量再加大，血中游离的水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。

　　【药理作用及临床应用】 阿司匹林及其代谢产物水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。

　　1. 解热、镇痛及抗风湿 有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红肿热痛等症状、迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量的阿司匹林能使风湿热症在用药后24-48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3-5g，分4次与饭后服用。

　　2. 影响血小板功能 低浓度的阿司匹林能使PG合成酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆的抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度的阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓的形成。血小板中PG合成酶远较血管中PG合成酶为高，因此临床上采用小剂量(50-100mg)阿司匹林用于防止血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者。

　　【不良反应】短期应用的不良反应较轻，长期应用不良反应多且较严重。

　　1. 胃肠道反应 最为常见，口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激CTZ，也可致恶心及呕吐。较大剂量口服可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡者，症状加重。餐后服药或同服用止酸药可减轻胃肠道反应。

　　2. 加重出血倾向 导致血液中TXA2/PGI2的比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。大剂量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以预防。

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　　3. 水杨酸反应 阿司匹林剂量过大(5g/d)时，可出现头痛、晕眩、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼吸等，严重者应立即停药，静脉滴入NaHCO3溶液以碱化尿液，加速水杨酸的排泄。

　　4. 过敏反应 少数患者可出现荀麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些患者可出现“阿司匹林哮喘”

　　5. 瑞夷综合征 急性肝脂肪变性-脑病综合征

　　6. 对肾脏的影响 阿司匹林对正常肾功能无影响，但对存在隐性肾损害或肾小球灌注不足的患者，可引起水肿、多尿等肾功能受损症状。

　　【药物相互作用】阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。当与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血，与肾上腺皮质激素合用，不但能竞争性的与白蛋白结合，又有协同作用，更易诱发溃疡及出血;与磺酰脲类口服降血糖药物合用引起低血糖反应。

　　二、苯胺类

　　对乙酰氨基酚(acetaminophen)，又名扑热息痛，是非那西丁的体内代谢产物，属于苯胺类。其解热镇痛作用与阿司匹林相似，但无明显的抗炎作用。抑制中枢神经系统前列腺素合成，产生解热镇痛作用，在外周组织对环氧酶没有明显作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。

　　三、吲哚基和茚基乙酸类

　　吲哚美辛(消炎痛)为人工合成的吲哚衍生物。

　　【药理作用及临床应用】 吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制剂药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞的增殖，其抗炎作用比阿司匹林强10-40倍。故有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。

　　【不良反应】

　　1. 胃肠反应

　　2. 中枢神经系统

　　3. 造血系统

　　4. 过敏反应

　　舒林酸

　　四、芳基丙酸类 布洛芬、萘普生等。

　　五、芳基乙酸类 双氯酚酸

　　六、烯醇类 吡罗昔康、美洛昔康

　　七、吡唑酮类

　　保泰松及其代谢产物羟基保泰松

　　保泰松、羟基保泰松的血浆结合率都很高，血浆半衰期长达几天。长期服用保泰松时，羟化物可在体内蓄积，产生毒性。

　　八、烷酮类 萘丁美酮

　　第二节 选择性环氧酶-2抑制药

　　解热镇痛和抗炎作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，为此，近年来，选择性的COX-2抑制药相继出现。

　　塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利、

　　附：抗痛风药：

　　秋水仙碱 别嘌醇 丙磺舒

　　例题：

　　1、解热镇痛药的退热作用机制是：

　　A 抑制中枢PG合成 B 抑制外周PG合成 C 抑制中枢PG降解

　　D 抑制外周PG降解 E 增加中枢PG释放

　　2、解热镇痛药镇痛的主要作用部位在：

　　A 导水管周围灰质 B 脊髓 C 丘脑 D 脑干 E 外周

　　3、解热镇痛药的镇痛作用机制是：

　　A 阻断传入神经的冲动传导 B 降低感觉纤维感受器的敏感性

　　C 阻止炎症时PG的合成 D 激动阿片受体 E 以上都不是

　　参考答案

　　1 A 2 E 3 C

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