2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第二十四章

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　　【不良反应】不良反应均较轻，能被大多数患者所耐受。

　　1.胃肠道反应最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，常与剂量有关。

　　2.神经系统反应表现为头晕、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，以失眠最多见;严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等中枢神经和幻觉、幻视等精神症状，但极少见。剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱或NSAID合用易出现，产生机制可能与喹诺酮类抑制中枢抑制介质GABA与其受体结合有关，因此，不宜用于有中枢神经系统疾病或病史(尤其是有癫痫病史)的患者。

　　3.过敏反应发生率0.6%。可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状;偶见过敏性休克;个别出现光敏性皮炎，以服用洛美沙星最为多见。用药期间应避免阳光直射。

　　4.软骨损害幼年动物用药后负重关节有损伤，临床发现儿童用药后可出现关节疼痛和水肿，所以不宜用于儿童和孕妇。

　　5.其他少数患者有肌无力、肌肉疼痛、肝肾损害等，停药后可恢复。药物可经乳汁分泌，用药期间暂停哺乳。

　　【药物相互作用】①抑制咖啡因、口服抗凝血药和茶碱类在肝脏的代谢，同服时可增加它们的血药浓度而引起不良反应。②与含钙、镁、铝等金属离子药物和抗酸药合用会减少其从肠道吸收，应避免同服。③与茶碱或非甾体类抗炎镇痛药同用，可增加中枢的毒性反应。儿童、孕妇、哺乳妇女、精神病或癫痫病史者不宜使用。

　　二、常用喹诺酮类药物

　　诺氟沙星

　　诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一个氟喹诺酮类药物，对大多数革兰阴性杆菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属等革兰阴性菌及厌氧菌作用不如氧氟沙星和环丙沙星。口服易受食物影响，空腹比饭后服药的血药浓度高2-3倍。在粪便排出量最高可达给药量的53%，t1/2为3-4h，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好;对无并发症的急性淋病有效;治疗呼吸道、皮肤、软组织及眼等部位的感染，疗效一般。

　　环丙沙星

　　环丙沙星(ciprofloxacin，环丙氟哌酸)口服吸收较快，但不完全。胆汁中的浓度可超过血药浓度，当脑膜炎症时可进入脑脊液并达有效血药浓度。t1/2为3.3-5.8h。对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中最高的，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、军团菌、淋病奈瑟菌及流感杆菌的抗菌活性也高于其他同类药物;对某些耐氨基糖苷类及第三代头孢菌素类的耐药菌株仍有抗菌活性。主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也有神经系统症状，偶见变态反应、关节痛或一过性氨基转移酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星(levofloxacin，可乐必妥)是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性是环丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性是环丙沙星的4倍，对肠杆菌科的抗菌活性与环丙沙星相当。除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌抗菌活性极强外，对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。最突出的特点是不良反应远低于氧氟沙星，是目前氟喹诺酮类药物中最小的。

　　洛美沙星

　　洛美沙星(lomefloxacin，罗氟沙星)含2个氟原子，口服吸收完全，70%以原形从尿排出，t1/2长达7h以上，对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌均显示迅速杀菌作用，并具有明显的抗菌后效应。高敏菌有肠杆菌科的大多数菌属、奈瑟球菌属及军团菌;中度敏感菌包括假单胞菌属和不动杆菌属;对葡萄球菌属具有较强抗菌活性，对衣原体、支原体、结核杆菌等也有作用。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染。不良反应主要是胃肠道反应、神经系统症状、变态反应等。在所有氟喹诺酮类药物中洛美沙星最易发生光敏反应，其发生率随用药时间延长而增高。

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　　氟罗沙星

　　氟罗沙星(fleroxacin，多氟沙星)含3个氟原子，对革兰阴性菌和革兰阳性菌、分枝杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有强大抗菌活性。口服吸收完全，绝对生物利用度接近100%。50%-70%以原形药物从尿中排出，t1/2长达10h以上，可每日给药1次。主要治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染。不良反应主要是胃肠道反应和神经系统反应，个别患者出现光敏反应。

　　司帕沙星

　　司帕沙星(sparfloxacin，斯帕沙星、司氟沙星)是长效品种，t1/2为17.6h，可每日给药1次。具有强大的穿透力，可迅速进入多种组织和体液，脑脊液中也可达到血药浓度的24%。以原形经胆汁排泄。对葡萄球菌和链球菌等革兰阳性球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体的作用明显优于环丙沙星，对革兰阴性菌和军团菌作用与环丙沙星相似，对这些菌的抗菌活性高于诺氟沙星和氧氟沙星。

　　莫西沙星

　　莫西沙星(moxifloxacin)于1999年批准用于临床，有文献称为第四代喹诺酮类药物。口服吸收率为90%，体内分布较环丙沙星广，t1/2为12-15h。对多数阳性和阴性菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体作用强;对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支原体和衣原体作用明显强于环丙沙星;对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌作用超过司氟沙星。用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。不良反应少，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应。

　　第二节磺胺类药和甲氧苄啶

　　磺胺类(sulfonamides)发现于1935年，具有对位氨基苯磺酰胺基本结构，是最早用于治疗全身性细菌感染的有效合成药，具有抗菌谱广、性质稳定、使用方便、易于生产、价廉，且对流脑、鼠疫有显著疗效等优点。特别是20世纪70年代中期，甲氧苄啶和磺胺类药的联合应用及复方制剂的面世，增强了抗菌作用，扩大了应用范围。所以磺胺类药仍被认为是有价值的抗菌药而受到应有的重视。

　　细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氢蝶啶、L-谷氨酸在菌体内二氢叶酸合成酶的催化下形成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)的作用还原成四氢叶酸。后者是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸的合成。磺胺药的化学结构与PABA极其相似，通过与PABA竞争性抑制二氢叶酸合成酶(dihydrofolate synthetase)，阻碍二氢叶酸的形成，从而影响核酸的合成，最终抑制细菌的生长繁殖(图35-3)。

　　根据上述作用机制，临床应用时应注意：①PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药大5000-15000倍，所以使用磺胺药时，必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。②脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时应先清创排脓。③局麻药普鲁卡因因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，会减弱磺胺的疗效，不宜同用。④能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。⑥与TMP合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增多，多与TMP合用。

　　【体内过程】

　　1.吸收用于全身性感染类的磺胺药口服吸收快而完全，2-4h血药浓度达到高峰;用于肠道感染类的磺胺药口服不吸收，在肠内保持高浓度，经解离恢复游离氨基后出现抗菌作用。

　　2.分布吸收后广泛分布于全身个细胞及体液中，以肝、肾中浓度较高。可透过血脑屏障进入脑脊液中，脑膜炎时可达血药浓度的90%;也可通过胎盘屏障进入胎儿体内。但不能进入细胞内液。

　　3.代谢磺胺药主要在肝脏经乙酰化代谢为无活性代谢产物，其代谢产物在中性或酸性环境中易析出结晶而损伤肾脏。各种磺胺药的乙酰化程度不一。磺胺药尚有一小部分在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效。

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　　4.排泄磺胺药以原型及其代谢产物由肾脏排出，其排泄速度与肾小管重吸收和血浆蛋白结合率有关;少量从胆汁、乳汁、唾液、支气管分泌排出;部分脂溶性高的药物易经肾小管重吸收。肾功能障碍时，磺胺及其代谢产物可在体内积聚;也可因肾脏排出缓慢而增强乙酰化作用，导致毒性加大。口服难吸收的磺胺药主要经肠道排出。

　　【药理作用】磺胺药是广谱抑菌剂，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌、部分放线菌及沙眼衣原体、弓形体、疟原虫等病原体均有较好的抗菌活性，但对病毒、螺旋体、支原体、立克次体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效。

　　【耐药性】细菌对磺胺类的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生，其耐药性产生的主要机制为：①某些抗药菌株的二氢叶酸合成酶对磺胺类的亲和力降低。②某些抗药菌株对磺胺通透性降低。③被大量产生的天然底物PABA所抵消。

　　因此应用磺胺时必须注意严格掌握适应症、使用足够的剂量和疗程，或与TMP合用来增强疗效及延缓耐药性的发生。

　　【临床应用】根据磺胺类药物的药动学特点和临床用途分为治疗全身感染药物、治疗肠道感染药物和外用药物三类。治疗肠道感染的药物口服不易吸收，肠道浓度高。治疗全身感染的药物口服易吸收，t1/2<10h的是短效类，t1/2在10-24h的是中效类，t1/2>24h的是长效类。常用药物特点与临床应用见表35-1.

　　表35-1 磺胺药物分类、常用药物特点与临床应用

分类		药物	主要特点	临床应用
全身感染类	短效类	磺胺异恶唑（sulfafurazole，SIZ，菌得清）	①乙酰化率低，不易在尿中形成结晶而损害肾脏。②高浓度原形由尿排出。	泌尿道感染
	短效类	磺胺二甲嘧啶（sulfadimidine，SM2）	①抗菌效力低于SD.②该药及其乙酰化物易溶于水，血尿、结晶尿少见。	敏感菌所致的中、轻度感染。
	中效类	磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD，磺胺哒嗪）	①该类药物中血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高，脑脊液中浓度高。②尿中易析出结晶，应同服等量碳酸氢钠碱化尿液，并多饮水，以减少结晶对肾脏的损害。	①防治“流脑”。②奴卡菌病。③与乙胺嘧啶合用治疗弓形体病。
	中效类	磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole，SMZ，新诺明）	①脑脊液浓度低于SD.②较少引起肾损伤。③尿中浓度不及SIZ，但与SD相似。④t1/2为11h，与t1/2为10h的TMP常组成复方。	①流脑。②泌尿道感染。③其他：中耳炎、呼吸道感染、支原体感染和伤寒等。
	长效类	磺胺间甲氧嘧啶（sulfamonomethoxine，SMM）	①当前临床所用磺胺类中抗菌活性最强。②在血和尿中的乙酰化率低，且乙酰化物在尿中溶解度较大，很少引起泌尿系统不良反应。	敏感菌所致的中、轻度感染。
	长效类	磺胺多辛（sulfadoxine）	抗菌活性低、过敏反应多、易耐药。	与乙胺嘧啶合用，治疗对氯喹耐药的恶性疟疾。
肠道感染类		柳氮磺吡啶（sulfasalazine，水杨酸偶氮磺胺吡啶，SASP）	①口服难吸收。②本身无抗菌活性，在肠道分解释放出有活性的磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，具有抗菌、抗炎和抑制免疫作用。	①肠道感染。②肠道术前预防感染。
外用类		磺胺米隆（sulfamylon，SML，甲磺灭脓）	①对铜绿假单胞菌和破伤风杆菌活性较强。②抗菌活性不受脓液和坏死组织的影响。③能迅速渗入创面和焦痂。④局部有疼痛及烧灼感，有时出现过敏反应。	烧伤或大面积创伤后的感染。
		磺胺嘧啶银（sulfadiazlnesilver，SD-Ag，烧伤宁）	①有SD抗菌和银盐的收敛作用。②对铜绿假单胞菌抗菌活性显著强于磺胺米隆。③有促进创面干燥、结痂及愈合作用。	预防与治疗烧伤或烫伤创面感染。
		磺胺醋酰（sulfacetamide，SA）	①其钠盐溶液为中性，水溶度高，不易形成结晶。②穿透力强，对引起眼科感染的细菌和沙眼衣原体有较高的抗菌活性。	沙眼和眼部感染

　　【不良反应】

　　1.肾损害可出现结晶尿、血尿和管型尿，以SD常见。同服碳酸氢钠碱化尿液和适当增加饮水，可以减少尿液中结晶析出和降低药物浓度而预防肾损害。磺胺异恶唑和磺胺甲恶唑在尿液中的水溶性高于磺胺嘧啶，不易产生结晶尿。

　　2.过敏反应常见皮疹、药热、多形性红斑、血管神经性水肿等，局部用药易发生，在服用长效制剂时更常见。用药前应询问过敏史。

　　3.血液系统反应可见粒细胞减少和血小板减少;6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。

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　　4.肝损害可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。肝功能损害者应避免使用。

　　5.其他恶心、呕吐、头痛、头晕、嗜睡等，驾驶员和高空作业者禁用;新生儿服用磺胺药后，该药能从血浆蛋白结合点置换出胆红素，使血液中游离的胆红素增加，导致新生儿黄疸，所以不宜用于新生儿、2岁以下的婴儿及临产前的孕妇。

　　【药物相互作用】由于磺胺类能从血浆蛋白结合点上取代其他药物，所以能增强甲苯磺丁脲的降血糖作用、华法林的抗凝血作用和甲氨蝶呤的毒性。

　　甲氧苄啶

　　甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reducease)抑制剂。

　　【药理作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。抗菌机制是抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生，且对磺胺药已耐药的菌株也有抑制作用。此外，TMP还可增强其他抗生素(如四环素、庆大霉素、红霉素等)抗菌作用。

　　【临床应用】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，用于敏感细菌引起的各种感染。

　　【不良反应】可引起恶心、过敏性皮疹等;大剂量长期用药或原有叶酸缺乏(营养性或吸收不良、孕妇等)可出现轻度可逆性血象变化，如白细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。严重肝、肾功能不良、骨髓造血功能不全者、孕妇、新生儿不宜使用。

　　第三节硝基呋喃类和硝咪唑类

　　硝基呋喃类

　　硝基呋喃类(nitrofurans)包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌药。

　　呋喃妥因(nitrofurantion，呋喃坦啶)是杀菌剂，可有效地杀灭能引起下尿路感染的革兰阳性和革兰阴性菌，但对变形杆菌和铜绿假单胞菌无效。在酸性尿中其杀菌作用增强。

　　呋喃妥因口服较易吸收，可迅速经肾小球滤过排入尿中，尿中原形药物浓度高，可达有效浓度，但在血中不能达到有效浓度。临床主要用于敏感菌引起的急性下尿路感染、慢性菌尿症及反复发作的慢性尿路感染，但对上尿路感染效果较差。

　　不良反应可见胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及胃肠道刺激等。急性肺炎是呋喃妥因引起的严重并发症，长期治疗的患者也可出现肺间质纤维化等肺部反应。该药还可引起头痛、眼球震颤和伴有脱髓鞘的多神经病变，后者有时导致足下垂。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者、新生儿和孕妇应用该药可发生溶血性贫血，应禁用。

　　呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵)抗菌谱与呋喃妥因相似。口服不易吸收，主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病;栓剂可治疗阴道滴虫病;因有抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。不良反应同呋喃妥因。

　　硝咪唑类

　　该类药物有甲硝唑、替硝唑等。

　　甲硝唑(metronidazole，灭滴灵)分子中硝基在细胞内无氧环境中被还原为氨基，抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌作用。对脆弱类杆菌最敏感，对需氧菌和兼性需氧菌无效，还有康破伤风杆菌、滴虫、阿米巴原虫及贾弟鞭毛虫作用。主要用于：①厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。②幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染(见第四十三章)。不良反应有胃肠道反应、过敏反应和外周神经炎等。

　　同类药物替硝唑(tinidazole)比甲硝唑更易透入细菌内，作用更强，副作用更小。

　　例题：

　　1、目前不良反应最小的喹诺酮类药物是

　　A、诺氟沙星 B、环丙沙星 C、氧氟沙星 D、左氧氟沙星 E、依诺沙星

　　2、属非氟喹诺酮类药物的是

　　A、培氟沙星 B、诺氟沙星 C、环丙沙星 D、依诺沙星 E、吡哌酸

　　参考答案

　　1、【正确答案】 D

　　【答案解析】左氧氟沙星不良反应远低于氧氟沙星，是目前已上市氟喹诺酮类中最小者，主要不良反应是胃肠道反应。【该题针对“喹诺酮类”知识点进行考核】

　　2、【正确答案】 E

　　【答案解析】本题考查喹诺酮类药物的分类。

　　吡哌酸为第二代喹诺酮类，仅限于肠道和尿路感染;其余均属于氟喹诺酮类药物，为第三代喹诺酮类药物。【该题针对“喹诺酮类”知识点进行考核】

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