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2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第二十五章

更新时间:2017-01-20 16:19:58 来源:环球网校 浏览95收藏9

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  第二十五章 抗生素

  抗生素是指抗菌素(细菌)和各种抗病毒药,治疗霉菌支原体衣原体的药物。

  抗生素以前被称为 抗菌素,事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用,近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质,用于治病的抗生素除由此直接提取外;还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲,抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。

  (一)β-内酰胺类:青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类、单内酰环类,β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。

  (二)氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。

  (三)四环素类:四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。

  (四)氯霉素类:氯霉素、甲砜霉素等。

  (五)大环内脂类:红霉素、白霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、阿奇霉素。

  (六)糖肽类抗生素:万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。

  (七)作用于G+细菌的其它抗生素,如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等。

  (八)作用于G-菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。

  (九)抗真菌抗生素:分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。

  (十)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

  (十一)抗结核菌类:利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。

  (十二)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。

  按作用细菌部位分

  ① 作用于细胞壁:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁--与细胞壁前体肽聚糖结合,对分裂增殖呈快速杀灭作用)。能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解。青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强,肠球菌敏感性较差。

  ② 作用于细胞膜:两性霉素B、粘多菌素。两性霉素B 是从链霉菌的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药。该品可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。粘多菌素 特别对革兰氏阴性细菌作用颇强,毒性较弱。口服时不能吸收,但皮下或肌肉注射很快就转移到血液中去,在3-16小时保持较高的血中浓度。多粘菌素A用于治疗幼儿的重症百日咳可获很好效果。主要应用于绿脓杆菌及其它假单胞菌引起的创面、尿路以及眼、耳、气管等部位感染,也可用于败血症、腹膜炎。

  ③ 作用于DNA:喹诺酮类(细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋),使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶,喹诺酮类妨碍此种酶,进一步造成染色体的不可逆损害,而使细菌细胞不再分裂。)

  ④ 作用于RNA:利福霉素类。作用机制是通过与依赖DNA的RNA聚合酶结合而抑制原核生物的转录起始。对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌,特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。

  ⑤ 作用于30S亚基:与核蛋白体的30S亚单位结合,从而阻止氨酰基-tRNA同核糖核蛋白体结合。四环素类、大观霉素(对淋球菌有良好的抗菌作用。主要应用于淋球菌所引起的泌尿系感染,适用于对青霉素、四环素等耐药的病人)。

  ⑥ 作用于50S亚基:大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上,通过阻断转肽作用及mRNA位移,选择性抑制蛋白质合成。现认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位,阻止肽酰-tRNA从mRNA的“A"位移向”P“位,使氨酰基-tRNA不能结合到”A“位,选择抑制细菌蛋白质的合成。大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类(林可霉素、克林霉素)氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染,后因对造血系统有严重不良反应,主要是抑制骨髓造血机能。症状有二:一为可逆的各类血细胞减少,其中粒细胞首先下降,这 一反应与剂量和疗程有关。一旦发现,应及时停药,可以恢复;二是不可逆的再生障碍性贫血,虽然少见,但死亡率高(灰婴综合征)。故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高,也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。由于氯霉素可引起严重的毒副作用,故临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。大环内酯类抗生素在临床上可用于治疗:

  1.军团菌病:大环内酯类治疗嗜肺军团菌﹑麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及社区获得性肺炎。

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  2.链球菌感染:本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌﹑溶血性链球菌﹑肺炎链球菌等引起的咽炎﹑猩红热﹑丹毒﹑急性扁桃体炎﹑蜂窝组织炎。

  3.衣原体﹑支原体感染:包括沙眼衣原体所致的结膜炎等眼部感染,肺炎支原体﹑衣原体所致的肺炎。红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染,也被用于四环素禁忌症。红霉素适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染(包括非淋病性尿道炎)、军团菌病、白喉(辅助治疗)及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌(流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、链球菌咽峡炎、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎,以及淋病、梅毒、痤疮等。 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用,以免引起心脏不良反应。林可霉素类(克林霉素)主要特点是对各类厌氧菌有强大的杀菌作用,治疗口腔、腹腔、妇科感染,能广泛的分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平,骨组织达到更高的水平,是金黄色葡萄球菌引起骨髓炎的首选药(克林)。

  ⑦ 作用于蛋白质合成全过程抑制:氨基糖苷类。口服难吸收,肌内注射迅速且完全。于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成,作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。与30S亚基上靶蛋白(P10)结合使A位点歪曲。此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程,妨碍初始复合物的合成,诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放,从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点:1.杀菌作用呈浓度依赖性。

  2.仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。氨基糖苷类链霉素有比较严重的耐药性问题,且会损害第八对脑神经造成耳聋。耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。肾毒性氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄,并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质,故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀,重则产生肾小管急性坏死,但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等,严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高,这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。氨基糖苷对各种需氧革兰阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、志贺菌属)有强大的抗菌作用。

  ⑧ 作用于叶酸代谢的抗生素 :磺胺类(氨苯磺酸)。磺胺药物的化学结构与对氨基苯甲酸相似,能竞争性地争夺二氢叶酸合成酶,使细菌利用对氨苯甲酸合成二氢叶酸合成受阻,也就无法合成四氢叶酸,最终影响核蛋白的合成而抑菌。二氢叶酸合成酶与对氨基苯甲酸(PARA)亲合力比磺胺大,必须加大磺胺在血液中的浓度才能发挥其作用,因此,首次用量必须加倍。磺胺类药物最大的特点是能通过血脑屏障进入脑部,对脑部感染有治疗作用。副作用就是对胃肠刺激大,对肾有损害,药物容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处出现结晶,最终可因其机械性刺激而引起腰痛、血尿、尿路阻塞、尿闭等。用药期间多饮水,通过降低尿浓度来减轻副作用。

  联合用药

  1 不明原因的严重感染。2 混合感染。3 难治性感染。4 需长时间用药的感染。5 为了增强疗效。6 为了减轻不良反应。

  抗生素分类

  A 繁殖期杀菌药:β内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类、万古霉素)泰能。

  B 静止期杀菌药:氨基甙类,杆菌肽类,多粘菌素。

  C 快速抑菌药:氯霉素类,大环内酯类(红霉素),四环素类,林可霉素类。

  D 慢效抑菌药:磺胺类,环丝氨酸。

  喹诺酮类属慢效杀菌药(繁殖期和静止期)

  联合用药的相互作用:

  A+B=协同,即作用加强。

  A+C=拮抗,即效果降低。

  B+D=协同或无关。

  C+D=累加,即作用互补。

  A+D=累加或无关。

  C+B=累加或协同。

  应用抗生素应遵循以下原则:

  1 、病毒感染,如感冒、流感等不宜使用抗生素。

  2 、发热待查(除非病情严重,临床经验高度怀疑细菌感染者)不宜使用抗生素。

  3 、 皮肤及粘膜等局部应尽量避免使用抗生素,以免引起耐药菌产生或变态反应。

  4 、青霉素( G ):是第一个发现的抗生素,肺炎球菌、 A 组溶血性链球菌及脆弱类杆菌的厌氧菌感染等仍属首选药物。

  5 、大环内酯类:宜用于轻度、中度呼吸道感染、支原体及衣原体感染。

  6 、氨基糖甙类:每日一次加 10% 葡萄糖液 100ml ,静滴疗效好,毒性小、不易产生耐药菌株,宜用于 G - 杆菌感染、金黄色葡萄球菌感染等,疗程约 7 天。要注意其能引起耳、肾毒性。氨基糖苷类联合青霉素类抗生素能起到很好的杀菌作用。

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  7 、喹诺酮类:多适用于尿路感染、肠道感染及轻度、中度呼吸道感染。

  8 、头孢菌素:除第一代、某些第二代及口服制剂外,一般属于非首选药物。如属于中度及重度医院内感染可用第三代头孢菌素,属于医院内重症感染、重症混合感染(需氧菌及厌氧菌)、免疫功能低下病人可考虑用泰能。

  9 、最好按细菌药敏试验结果选药。要熟悉选用药物的抗菌活性、药效学及药动学。

  10 、当一种抗菌药物能控制感染时,尽可能不采取联用,减少不必要的使用抗菌药物。

  11 、单一抗菌药物无效时或重度感染病人,可按药敏试验选用两种抗菌 药物联用,一般不联用三种以上的抗菌药物。

  12 、静滴抗生素比口服抗生素贵,如病情许可应口服抗生素。

  13 、严重感染的病人初期需要静滴抗生素,待病情稳定后可改用相同口服抗生素。

  14 、重症感染者如用头孢他定及泰能可考虑经验治疗。在某些临床情况下也可考虑次强广谱抗生素如头孢哌酮,这样可延长前者的抗菌性。

  15 、要严格掌握万古霉素适应症,①由耐β — 内酰胺抗生素的 G + 球菌引起的严重感染。② G + 球菌感染病人对β — 内酰胺抗生素严重过敏;③抗生素相关肠炎患者,用甲硝唑治疗无效,或病情十分严重,并有危及生命的可能等再用该抗生素。

  16 、如遇两种抗生素对同一种细菌敏感时,则选其中便宜的。

  17 、一般急性感染。抗生素在体温恢复正常,症状消失后继续用 2~3 天。急性感染病程不易迁延者(如急性肠炎),病情基本控制后 1~3 即可停药。 G + 球菌肺炎;退热后 3~5 天,金葡菌肺炎疗程需要稍长可停药。 G - 杆菌肺炎;退热后 5~7 天可停药。尿路感染;疗程 3~5 天,反复发作者稍延长。败血症;病情好转,体温正常 7~10 天后再停药。

  18 、急性感染,应用抗生素后临床疗效不显著,一般在 72 小时应考虑改用其他抗菌药物。

  19 、外科预防性用药:一般而言可在手术前 30 分钟预防性给药。

  20 、对新药、高档药的商品名、化学名与现有的抗生素对照,是否原有的抗生素改变了商品名。必须熟悉新药、高档药的抗菌谱、适应症、不良反应、配伍禁忌等。

  21 、抗生素配伍要合理:两种抗生素同时应用,尤其要考虑有无理化、药理等配伍禁忌。

  常见手术预防用抗菌药物表

手术部位

抗菌药物选择

头颈外科手术

头孢唑啉或头孢拉定

经口咽部粘膜切口的大手术

头孢唑啉或头孢拉定+甲硝唑

心脏手术

头孢唑啉或头孢拉定;头孢呋辛

神经外科手术

头孢唑啉或头孢拉定;头孢呋辛;头孢曲松

血管外科手术

头孢唑啉或头孢拉定

乳房手术

头孢唑啉或头孢拉定

腹外疝手术

头孢唑啉或头孢拉定

应用植入物或假体的手术

头孢唑啉或头孢拉定;头孢呋辛

骨科手术(包括用螺钉、钢板、 金属、关节置换)

头孢唑啉或头孢拉定;头孢呋辛

胸外科手术(食管、肺)

头孢唑啉或头孢拉定;头孢呋辛;头孢曲松

胃十二指肠手术

头孢呋辛;头孢美他醇

胆道手术

头孢呋辛;头孢美他醇,有反复感染史者可选头孢曲松,头孢哌酮,头孢哌酮/舒巴坦

阑尾手术

头孢呋辛或头孢噻肟+甲硝唑

结、直肠手术

头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟;+甲硝唑

泌尿外科手术

头孢呋辛;环丙沙星

妇产科手术

头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟;+甲硝唑

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  注:对β-内酰胺类抗菌药物过敏者,可选用克林霉素;耐甲氧西林葡萄球菌发生率

  高的医疗机构,如果进行异物植入手术(如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器

  放置、人工关节置换等),可选用万古霉素预防感染。

  例题:

  1.抗生素使用的绝对指征以下哪项不是: ( B )

  A.已确诊的各种细菌感染

  B.已确定需要进行I类手术的术前预防

  C.已确诊的衣原体、支原体、立克次体感染

  D.已确诊的弓形体病、肺孢子虫病(肺孢子菌病)

  2.下列哪项为抗生素使用的相对指征: ( D )

  A.血WBC<10×109/L,WBC>1×109/L

  B.皮肤激光祛斑术后

  C.手术切口有红肿,无分泌物

  D.临床不能排除继发或混合细菌感染

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