2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第二十五章

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　　第二十五章 抗生素

　　抗生素是指抗菌素(细菌)和各种抗病毒药，治疗霉菌支原体衣原体的药物。

　　抗生素以前被称为 抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外;还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。

　　(一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。

　　(二)氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。

　　(三)四环素类：四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。

　　(四)氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素等。

　　(五)大环内脂类：红霉素、白霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、阿奇霉素。

　　(六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。

　　(七)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等。

　　(八)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。

　　(九)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。

　　(十)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

　　(十一)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。

　　(十二)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。

　　按作用细菌部位分

　　①　作用于细胞壁：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁--与细胞壁前体肽聚糖结合，对分裂增殖呈快速杀灭作用)。能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。

　　②　作用于细胞膜：两性霉素B、粘多菌素。两性霉素B 是从链霉菌的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药。该品可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。粘多菌素 特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，毒性较弱。口服时不能吸收，但皮下或肌肉注射很快就转移到血液中去，在3-16小时保持较高的血中浓度。多粘菌素A用于治疗幼儿的重症百日咳可获很好效果。主要应用于绿脓杆菌及其它假单胞菌引起的创面、尿路以及眼、耳、气管等部位感染，也可用于败血症、腹膜炎。

　　③　作用于DNA：喹诺酮类(细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。)

　　④　作用于RNA：利福霉素类。作用机制是通过与依赖DNA的RNA聚合酶结合而抑制原核生物的转录起始。对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。

　　⑤　作用于30S亚基：与核蛋白体的30S亚单位结合，从而阻止氨酰基-tRNA同核糖核蛋白体结合。四环素类、大观霉素(对淋球菌有良好的抗菌作用。主要应用于淋球菌所引起的泌尿系感染，适用于对青霉素、四环素等耐药的病人)。

　　⑥　作用于50S亚基：大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。现认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰-tRNA从mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基-tRNA不能结合到”A“位，选择抑制细菌蛋白质的合成。大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类(林可霉素、克林霉素)氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，主要是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这 一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复;二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高(灰婴综合征)。故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。由于氯霉素可引起严重的毒副作用，故临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。大环内酯类抗生素在临床上可用于治疗：

　　1.军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌﹑麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及社区获得性肺炎。

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　　2.链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌﹑溶血性链球菌﹑肺炎链球菌等引起的咽炎﹑猩红热﹑丹毒﹑急性扁桃体炎﹑蜂窝组织炎。

　　3.衣原体﹑支原体感染：包括沙眼衣原体所致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体﹑衣原体所致的肺炎。红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素禁忌症。红霉素适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染(包括非淋病性尿道炎)、军团菌病、白喉(辅助治疗)及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌(流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、链球菌咽峡炎、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅毒、痤疮等。 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。林可霉素类(克林霉素)主要特点是对各类厌氧菌有强大的杀菌作用，治疗口腔、腹腔、妇科感染，能广泛的分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平，骨组织达到更高的水平，是金黄色葡萄球菌引起骨髓炎的首选药(克林)。

　　⑦　作用于蛋白质合成全过程抑制：氨基糖苷类。口服难吸收，肌内注射迅速且完全。于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。与30S亚基上靶蛋白(P10)结合使A位点歪曲。此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。

　　2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。氨基糖苷类链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。肾毒性氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。氨基糖苷对各种需氧革兰阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、志贺菌属)有强大的抗菌作用。

　　⑧　作用于叶酸代谢的抗生素 ：磺胺类(氨苯磺酸)。磺胺药物的化学结构与对氨基苯甲酸相似，能竞争性地争夺二氢叶酸合成酶，使细菌利用对氨苯甲酸合成二氢叶酸合成受阻，也就无法合成四氢叶酸，最终影响核蛋白的合成而抑菌。二氢叶酸合成酶与对氨基苯甲酸(PARA)亲合力比磺胺大，必须加大磺胺在血液中的浓度才能发挥其作用，因此，首次用量必须加倍。磺胺类药物最大的特点是能通过血脑屏障进入脑部,对脑部感染有治疗作用。副作用就是对胃肠刺激大，对肾有损害，药物容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处出现结晶，最终可因其机械性刺激而引起腰痛、血尿、尿路阻塞、尿闭等。用药期间多饮水，通过降低尿浓度来减轻副作用。

　　联合用药

　　1 不明原因的严重感染。2 混合感染。3 难治性感染。4 需长时间用药的感染。5 为了增强疗效。6 为了减轻不良反应。

　　抗生素分类

　　A 繁殖期杀菌药：β内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类、万古霉素)泰能。

　　B 静止期杀菌药：氨基甙类，杆菌肽类，多粘菌素。

　　C 快速抑菌药：氯霉素类，大环内酯类(红霉素)，四环素类，林可霉素类。

　　D 慢效抑菌药：磺胺类，环丝氨酸。

　　喹诺酮类属慢效杀菌药(繁殖期和静止期)

　　联合用药的相互作用：

　　A+B=协同，即作用加强。

　　A+C=拮抗，即效果降低。

　　B+D=协同或无关。

　　C+D=累加，即作用互补。

　　A+D=累加或无关。

　　C+B=累加或协同。

　　应用抗生素应遵循以下原则：

　　1 、病毒感染，如感冒、流感等不宜使用抗生素。

　　2 、发热待查(除非病情严重，临床经验高度怀疑细菌感染者)不宜使用抗生素。

　　3 、 皮肤及粘膜等局部应尽量避免使用抗生素，以免引起耐药菌产生或变态反应。

　　4 、青霉素( G )：是第一个发现的抗生素，肺炎球菌、 A 组溶血性链球菌及脆弱类杆菌的厌氧菌感染等仍属首选药物。

　　5 、大环内酯类：宜用于轻度、中度呼吸道感染、支原体及衣原体感染。

　　6 、氨基糖甙类：每日一次加 10% 葡萄糖液 100ml ，静滴疗效好，毒性小、不易产生耐药菌株，宜用于 G - 杆菌感染、金黄色葡萄球菌感染等，疗程约 7 天。要注意其能引起耳、肾毒性。氨基糖苷类联合青霉素类抗生素能起到很好的杀菌作用。

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　　7 、喹诺酮类：多适用于尿路感染、肠道感染及轻度、中度呼吸道感染。

　　8 、头孢菌素：除第一代、某些第二代及口服制剂外，一般属于非首选药物。如属于中度及重度医院内感染可用第三代头孢菌素，属于医院内重症感染、重症混合感染(需氧菌及厌氧菌)、免疫功能低下病人可考虑用泰能。

　　9 、最好按细菌药敏试验结果选药。要熟悉选用药物的抗菌活性、药效学及药动学。

　　10 、当一种抗菌药物能控制感染时，尽可能不采取联用，减少不必要的使用抗菌药物。

　　11 、单一抗菌药物无效时或重度感染病人，可按药敏试验选用两种抗菌 药物联用，一般不联用三种以上的抗菌药物。

　　12 、静滴抗生素比口服抗生素贵，如病情许可应口服抗生素。

　　13 、严重感染的病人初期需要静滴抗生素，待病情稳定后可改用相同口服抗生素。

　　14 、重症感染者如用头孢他定及泰能可考虑经验治疗。在某些临床情况下也可考虑次强广谱抗生素如头孢哌酮，这样可延长前者的抗菌性。

　　15 、要严格掌握万古霉素适应症，①由耐β — 内酰胺抗生素的 G + 球菌引起的严重感染。② G + 球菌感染病人对β — 内酰胺抗生素严重过敏;③抗生素相关肠炎患者，用甲硝唑治疗无效，或病情十分严重，并有危及生命的可能等再用该抗生素。

　　16 、如遇两种抗生素对同一种细菌敏感时，则选其中便宜的。

　　17 、一般急性感染。抗生素在体温恢复正常，症状消失后继续用 2~3 天。急性感染病程不易迁延者(如急性肠炎)，病情基本控制后 1~3 即可停药。 G + 球菌肺炎;退热后 3~5 天，金葡菌肺炎疗程需要稍长可停药。 G - 杆菌肺炎;退热后 5~7 天可停药。尿路感染;疗程 3~5 天，反复发作者稍延长。败血症;病情好转，体温正常 7~10 天后再停药。

　　18 、急性感染，应用抗生素后临床疗效不显著，一般在 72 小时应考虑改用其他抗菌药物。

　　19 、外科预防性用药：一般而言可在手术前 30 分钟预防性给药。

　　20 、对新药、高档药的商品名、化学名与现有的抗生素对照，是否原有的抗生素改变了商品名。必须熟悉新药、高档药的抗菌谱、适应症、不良反应、配伍禁忌等。

　　21 、抗生素配伍要合理：两种抗生素同时应用，尤其要考虑有无理化、药理等配伍禁忌。

　　常见手术预防用抗菌药物表

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　　注：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素;耐甲氧西林葡萄球菌发生率

　　高的医疗机构，如果进行异物植入手术(如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器

　　放置、人工关节置换等)，可选用万古霉素预防感染。

　　例题：

　　1.抗生素使用的绝对指征以下哪项不是： ( B )

　　A.已确诊的各种细菌感染

　　B.已确定需要进行I类手术的术前预防

　　C.已确诊的衣原体、支原体、立克次体感染

　　D.已确诊的弓形体病、肺孢子虫病(肺孢子菌病)

　　2.下列哪项为抗生素使用的相对指征： ( D )

　　A.血WBC<10×109/L，WBC>1×109/L

　　B.皮肤激光祛斑术后

　　C.手术切口有红肿，无分泌物

　　D.临床不能排除继发或混合细菌感染

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