2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第五章

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　　第五章 肾上腺素受体阻断药

　　肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)又称肾上腺素受体拮抗剂(adrenoceptor antagonists)能够阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。这些药物按对a和b肾上腺素受体选择性的不同，分为a受体阻断药、b受体阻断药及a、b受体阻断药三大类。

　　第一节 a肾上腺素受体阻断药

　　a受体阻断药能选择性的与a肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱的激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与a受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为“肾上腺素样作用的翻转”(adrenaline reversal)。着可解释为a受体阻断药选择性的阻断了与血管收缩有关的a受体，与血管舒张有关的b受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得意充分的表现出来。对于对于主要作用于血管a受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压作用而无“翻转作用”。对于主要作用于b受体的异丙肾上腺素的降压作用则无明显影响。

　　a受体阻断药具有较广泛的药理作用，根据这类药物对a1、a2受体选择性的不同，可将其分为三类：

　　1. 非选择性a受体阻断药

　　短效类：酚妥拉明、妥拉唑啉 长效类：酚苄明

　　2. 选择性a1受体阻断药，如哌唑嗪(prazosin)

　　3. 选择性a2受体阻断药，如育亨宾(yohimbine)，主要用做科研的工具药。

　　一、非选择性a受体阻断药

　　酚妥拉明和妥拉唑啉

　　酚妥拉明(phentolamine)和妥拉唑啉(tolazoline)

　　【体内过程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30min血药浓度达峰值，作用维持约3-6h;肌内注射作用维持30-45min。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。

　　【药理作用】酚妥拉明和妥拉唑啉与a受体以氢键、离子键或范得华力结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性的阻断a受体，对a1、a2受体具有相似的亲和力，可拮抗肾上腺素的a型作用，它们可使激动药的量效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达到最大效应。妥拉唑啉的稍弱。

　　1. 血管 静脉注射能使血管舒张，血压下降，对静脉和小静脉的a受体阻断作用比其对小动脉做强，使肺动脉和外周血管阻力下降。其主要机制是对血管平滑肌a1受体的阻断作用和直接舒张血管作用。

　　2. 心脏 具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起的;部分是阻断神经末梢突触前膜a2受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏b1受体的结果。偶可致心率失常。此外，酚妥拉明尚有阻断K+通道的作用。

　　3. 其他 有拟胆碱作用，使胃肠道平滑肌兴奋。有组胺样作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。

　　【临床应用】

　　1. 治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病等。

　　2. 在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10-20ml生理盐水中，做皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所导致的高血压。

　　3. 用于肾上腺素嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、其骤发高血压危象以及手术前准备，能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。做鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报告，故应特别慎重。

　　4. 抗休克 能使心排出量增加，血管舒张，外周阻力降低，并能够、降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不佳而左室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经源性休克。但给药前必须补足血容量。有人主张合用去甲肾上腺素，目的是对抗去甲肾上腺素的a型收缩血管的作用，保留其加强心肌收缩力的作用。

　　5. 有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血性心脏病所导致的心力衰竭。

　　【不良反应】常见的反应有低血压、胃肠平滑肌兴奋所导致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病(可能与其激动胆碱受体作用有关)。静脉给药有时可引起严重的心率加快、心律失常和心绞痛，因此必须缓慢注射或滴注。胃炎、十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。

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　　酚苄明

　　酚苄明(phenoxybenzamine)

　　【药理作用】酚苄明可与a受体形成牢固的共价键。在离体实验时，即使加入高浓度的儿茶酚胺也难与之竞争，达不到最大效应，属于非竞争性a受体阻断药。

　　酚苄明能舒张血管，降低外周阻力。由于血压下降所引起的反射作用，加上阻断突触前膜a2受体作用和对身躯-1、摄取2的抑制作用，可使心率加快。酚苄明除可阻断a受体外，在高浓度应用时，还具有5-HT及抗组胺作用。

　　【临床应用】

　　1. 用于外周血管痉挛性疾病。

　　2. 抗休克 适用于治疗感染性休克

　　3. 治疗嗜铬细胞瘤

　　4. 治疗良性前列腺增生 用于前列腺增生引起的排尿困难

　　【不良反应】直立性低血压、反射性心动过速等。

　　二、选择性a1受体阻断药

　　选择性a1受体阻断药对动脉和静脉的a1受体有较高的选择性阻断作用，因此在拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无促进神经末梢释放去甲肾上腺素的作用，无明显加快心率的作用。

　　临床常用的有：哌唑嗪等。

　　三、选择性a2受体阻断药

　　育亨宾为选择性a2受体阻断药，主要用于实验研究，并可用于治疗男子性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。

　　第二节 b肾上腺素受体阻断药

　　b肾上腺素受体阻断药(b-arenoceptor blocker)能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争拮抗b受体，从而拮抗其b型拟肾上腺素作用。它们与激动药呈典型的竞争性拮抗(如普萘洛尔对异丙肾上腺素)。本类药物还具有一定的内在拟交感活性，因此上述两类药物可分为有内在拟交感活性和无内在拟交感活性，还分为非选择性的(b1、b2受体阻断药)和选择性的(b1受体阻断药)两类。

　　【药理作用】

　　1. b受体阻断作用

　　⑴心血管系统：在整体动物，b受体阻断药的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对b受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏作用较弱，当心脏交感神经张力增高时(如运动或病理状态)，对心脏的抑制作用明显。主要由于阻断心脏b1受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出来年感减少，心肌耗氧量下降，血压略降。b受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导;非选择性b受体阻断药普萘洛尔，其对血管b2受体也有阻断作用，加上心肌功能受到抑制，反射性的兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝肾和骨骼肌血流量减少。

　　⑵支气管平滑肌：支气管平滑肌的b2受体激动时使支气管平滑肌松弛，b受体阻断药则使之收缩而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。

　　⑶代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动b1、b3受体有关，而肝糖原的分解与激动a1、b2受体有关。因此b受体阻断药可抑制中枢交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当b受体阻断药与a受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺所致的糖原分解。b受体阻断药往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。值得注意的是，甲状腺功能亢进时，b受体阻断药不仅可对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)的过程，可有效控制甲亢的症状。

　　⑷肾素：b受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的b1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压的原因之一。

　　2. 内在拟交感活性 有些b肾上腺素阻断药与b受体结合后，除能阻断受体外，对b受体具有部分激动作用(partial agonistic action)，也称内在拟交感活性(intrinsic activity，ISA)。由于这种作用较弱，一般被其b受体阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内的儿茶酚胺，使药物的b阻断作用无处发挥，这时再用b阻断药，如该药具有ISA，其激动b受体的作用便可表现出来，可致心率加速，心排出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用一般较不具ISA的药物为弱。

　　3. 膜稳定作用 实验证明，有些b受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都是由于其降低细胞对离子通透性所致，故称膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血药浓度几十倍时才能发挥。此外，无膜稳定作用的b受体阻断药对心率失常仍然有效。因此这一作用在常用量时与其治疗作用的关系不大。

　　4. 普萘洛尔有抗血小板聚集作用。b受体阻断药尚有降低眼内压作用，这可能由于减少房水的形成所致。

　　【临床应用】

　　1. 心律失常 对多种原因引起的快速型心率失常有效，如窦性心动过速，全身麻醉药或拟肾上腺素药引起的心律失常等。

　　2. 心绞痛的心肌梗死 对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，长亲应用可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要大。

　　3. 高血压 4. 充血性心力衰竭

　　5. 其他 用于焦虑症状，辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象，对控制激动不安，新动过速和心律失常等症状有效，并能降低基础代谢率。也用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛尔亦试用于偏头痛、肌震颤等。

　　【不良反应及禁忌症】一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反映常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：

　　1. 心血管反应：心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性新动过缓和房室传导阻滞的病人。具有ISA的b受体阻断药较少引起心动过缓、负性肌力作用等心功能抑制。同时应用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢性心律失常。对血管平滑肌b2受体阻断作用可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷、皮肤发白，出现雷诺症状等。

　　2. 诱发或加剧支气管哮喘 由于对支气管平滑肌的b2受体阻断作用，非选择性b受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性b1受体阻断及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的病人仍应慎重。

　　3. 反跳现象 长期应用b受体阻断药如突然停阿唷，可引起原来的病情加重，其机制与受体上调有关。

　　4. 其他 个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。

　　禁忌症：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓。

　　一、非选择性b受体阻断药

　　普萘洛尔(propranolol，心得安)是等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋异构体有阻断b受体的作用。

　　【药理及临床应用】具有较强的b受体阻断作用，对b1和b2受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增加。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。

　　本类药物药物还有纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔。

　　二、选择性b1受体阻断药

　　阿替洛尔和美托洛尔

　　第三节 a、b肾上腺素受体阻断药

　　本类药物对a、b的阻断作用选择性不强，但对b受体的组大作用强于对a受体的阻断作用。临床主要用于高血压的治疗，以拉贝洛尔为代表。

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