2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第七章

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　　第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

　　第一节 胆 碱 酯 酶

　　胆碱酯(ChE cholinesterase)，可分为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)和假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙。

　　AChE通过下列三个步骤水解ACh：⑴ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头以经典引力与ACh的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物;⑵ACh与AChE的复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE;⑶乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。

　　第二节 抗胆碱酯酶药

　　抗胆碱酯酶药(anticholinesterase)与ACh一样有能与AChE结合，但结合6牢固，水解较慢，使AChE的活性受到抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。

　　抗胆碱酯酶药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酯类，具有毒理学意义。

　　一、易逆性抗胆碱酯酶药

　　(一)易逆性抗胆碱酯酶药一般特性

　　【药理作用】

　　1. 眼 用药后，结膜充血，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和调节痉挛，视力调节在近视状态，眼内压下降。

　　2. 胃肠道 不同药物对胃肠道平滑肌作用不同：新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。新斯的明还能促进食管的蠕动并使其张力增加，促进小肠、大肠的活动，促进肠内容物的排出。

　　3. 骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌的主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神经肌肉运动终板去极化所致。

　　4. 其他作用 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺 等细胞均受胆碱能神经纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，高剂量时可增加基础分泌率。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩，使后者的蠕动增加。

　　此外，抗AChE药物亦可影响心血观系统。但较复杂。主要表现为心率减慢、心输出量下降，大剂量尚见血压下降，与药物作用于延髓的血管运动中枢有关。对中枢各部位有一定兴奋作用，但高剂量时常引起抑制或麻痹。

　　【临床应用】

　　1. 重症肌无力(myasthenia gravis) 为神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。这是一种自身免疫性疾病，主要为机体对自身突触后运动终板的ACh受体产生免疫反应，在患者的血清中可见抗ACh的抗体。，从而导致ACh受体数目的减少。新斯的明、吡斯的明常用。

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　　2. 腹气涨和尿潴留 新斯的明疗效好。

　　3. 青光眼 毒扁豆碱

　　4. 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明、加兰他敏。

　　5. 啊尔茨海默病(Alzheimer,s disease) 他克林、donepezil

　　【不良反应】详见有机磷酸酯类

　　(二)常用易逆性抗AChE药

　　1. 新斯的明(neostigmine) 可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可兴奋M、N胆碱受体，其对腺体、眼、心、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。

　　2. 吡斯的明 作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。

　　3. 毒扁豆碱(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺类化合物，可进入中枢。眼内应用的效果类似于毛果芸香碱，但较强而持久。外周作用与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体兴奋作用。进入中枢后亦可抑制中枢AChE活性而产生作用(小剂量兴奋、大剂量抑制)。主要用途为局部治疗青光眼(先用毒扁豆碱起效快，后用毛果芸香碱维持疗效)。

　　4. 依酚氯铵 用于诊断重症肌无力。5. 安贝氯铵 用于重症肌无力 6. 加兰他敏

　　二、难逆性抗AChE药—有机磷酸酯类

　　本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学意义。

　　【中毒机制】有机磷酸酯类可与AChE牢固结合，从而抑制了该酶的活性。其结合位点与易逆性抗AChE药相似，也是在AChE的酯解部位—丝氨酸羟基上。有机磷酸酯类的磷原具有亲电子性，可与羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不即使抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”。“老化”过程可能是磷酸化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更为稳定的单烷氧基磷酰化AChE，此时即使是用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解ACh，次过程可能需要几周时间。

　　【中毒表现】有机磷酸酯类中毒时，体内AChE活性被抑制，胆碱能神经末梢正常释放的递质ACh不能被有效的水解，从而导致ACh在体内大量堆积。中毒症状主要为M、N样症状，即为急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)。

　　1. 急性中毒 主要表现为对胆碱能神经突触(包括胆碱能神经节后神经末梢及自主神经节部位)、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。

　　⑴胆碱能神经突触：当有机磷酸酯类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。当人体吸入或经眼接触毒物蒸汽或气雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小，眼球疼痛，结膜充血、睫状肌痉挛、视力模糊、眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致的交感神经兴奋作用，缩瞳作用可能并不明显，但可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌作用增加。呼吸系统症状还包括胸腔紧缩感及由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所导致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。当毒物经皮肤吸收中毒时，则首先可见与吸收部位最临近区域出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节先兴奋后抑制的状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、大汗淋漓、心率减慢和血压下降。

　　⑵胆碱能神经肌肉接头：表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可到明显的肌无力和麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。

　　⑶中枢神经系统：除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可进入血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后可转为抑制，出现意识模糊、共济失调。

　　2. 慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。

　　【中毒诊断及防治】

　　1. 诊断 严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床体征。可测定红细胞和血浆中的AChE活性来明确诊断。2. 预防

　　3. 急性中毒的治疗

　　(1)消除毒物： (2)解毒药物：

　　①阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物，能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。阿托品应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量以促进药物进入血脑屏障而发挥中枢作用。对重度或中度重度病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。

　　②AChE复活药：是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。这些都是肟类化合物。常用的药物有碘解磷定、氯解磷定

　　碘解磷定

　　碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)为最早应用的AChE复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。

　　对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动;对植物神经系统功能的恢复较差;对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。

　　氯解磷定

　　氯解磷定(pralidoxime cholide，PAM-Cl)的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定。临床上较为常用。

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