2017年中西医结合执业助理医师考试药理学复习讲义第八章

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　　第八章 M胆碱受体阻断药

　　M胆碱受体阻断药(choinoceptor blocking druds)包括：⑴天然形成的生物碱，如阿托品和东莨菪碱;⑵天然生物碱的半合成衍生物，其体内过程和作用时间与母体药物不同;⑶合成生物碱，其中某些药物对M胆碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如后马托品和哌仑西平等。本类药物可拮抗ACh作用，但通常对ACh引起的N胆碱受体兴奋作用影响较小;然而阿托品及其相关药物的季铵类衍生物具有较强的拮抗N胆碱受体的活性，可干扰外周神经节或神经肌肉的传递。在中枢神经系统，大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用;但对季铵类药物，由于其较难通过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。M胆碱受体阻断按其作用选择性不同，主要可分为M1、M2、M3胆碱受体阻断药。

　　第一节 阿托品和阿托品类生物碱

　　1. 来源与化学： 天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱(dlhyoscyamine)，即为阿托品。东莨菪碱为左旋体，其作用较右旋体强许多倍。阿托品及其类似物基本结构为托品酸的叔胺生物碱酯。

　　2. 体内过程： 天然生物碱和大多数的叔胺类M胆碱受体阻断药极易由肠道吸收，并可通过眼结膜。阿托品口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，生物利用度为50%。阿托品亦可经过粘膜吸收，但皮肤吸收差。相反，季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差，因为其极性大，脂溶性低。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，口服30-60min后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速完全的进入中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季铵类较难进入脑内，其中枢作用较弱。阿托品在体内迅速消除，其半衰期为2-4小时，其中有50%-60%的药物以原形经尿排泄，其余可以水解和结合产物从尿中排出。

　　阿托品

　　【药理作用及作用机制】阿托品(atropine)作用机制为竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用，阿托品与M胆碱受体结合后，由于其自身内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合，从而拮抗了它们的作用。由于阿托品为ACh的竞争性拮抗药，故其作用可被效应器官受体部位的ACh所拮抗。一般认为，阿托品对内源性ACh作用的拮抗与其拮抗外源性胆碱酯作用相比更为困难，原因为胆碱能神经末梢所释放的ACh离受体较近，导致在神经效应器接头有高浓度的神经递质到达受体。阿托品对M受体有较高的选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3受体都有阻断作用。

　　阿托品的作用广泛，各器官对之的敏感性亦不同。随着剂量加大，可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快现象;大剂量可出现中枢症状。

　　1. 腺体 分泌减少，唾液腺、汗腺最敏感。泪腺、呼吸道的分泌也减少。对胃酸的影响较小。

　　2. 眼 扩瞳(松弛括约肌所导致);眼内压升高，故青光眼患者禁用;调节麻痹，睫状肌松弛、悬韧带拉紧，晶状体扁平，只适合看远物，此为调节麻痹。

　　3. 平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可接触由药物引起的输尿管压力增高。对肠管的解痉作用较弱。对子宫平滑肌的作用较弱。

　　4. 心脏

　　⑴心率：阿托品对心脏的主要作用为加快心率，但治疗剂量的阿托品在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，一般没分钟减少4-8次，这种心率减慢并不伴随血压与心输出量的变化，一般认为这是中枢的迷走神经兴奋所导致。但即使用难以进入中枢的M胆碱受体阻断药仍可见上述作用。人体研究发现，选择性M1胆碱受体阻断药哌仑西平也有减慢心率作用。如先用哌仑西平后吖用阿托品，则阿托品减慢心率作用小时，提示阿托品心率减慢作用是由于它阻断了节后副交感神经元上M1胆碱受体(即为突触前膜M1受体)，从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用，使ACh的释放增加。较大剂量的阿托品通过阻断窦房结M2受体而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，从而引起心率加快。心率加快的程度取决于米走神经张力，在迷走神经张力高的轻壮年，心率加快明显;而对婴儿、幼儿、老年人，大剂量的阿托品也不能加快心率;对运动时的心率，阿托品的作用也很小。

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　　⑵房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。阿托品尚可缩短房室的有效不应期，从而增加房颤或房扑患者的心室率。

　　5. 血管与血压 治疗量阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的外周血管扩张和血压下降，有趣的是，治疗量的阿托品单独使用时对血管与血压无显著影响，主要原因是因为许多血管床缺乏明显的胆碱能神经支配，而支配骨骼肌血管扩张的胆碱能交感纤维对调节该血管的能够似乎不占重要地位。大剂量的阿托品可引起皮肤血管扩张，出现潮红、温热等症状。

　　6. 中枢神经系统 治疗剂量(0.5-1mg)的阿托品可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量的阿托品(1-2mg)可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量(10mg以上)可见明显的中枢中毒症状;持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制。

　　【临床应用】

　　1. 解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏痉挛，对胃肠绞痛、膀胱成绩症状疗效较好;但对胆绞痛和肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。

　　2. 制止腺体分泌 用于全身麻醉恰给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也用于严重的盗汗及流涎症。

　　3. 眼科 ⑴虹膜睫状体炎 ⑵验光配镜(现只用于儿童)

　　4. 缓慢性心率失常 可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。阿托品剂量需要谨慎调节，剂量过低可导致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。本品对大多数的室性心律失常疗效较差。

　　5. 抗休克 能解除血管痉挛，舒张外周血管、改善微循环。但休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。

　　6. 解救有机磷酸酯类中毒(见第七章)。

　　【不良反应及中毒】

　　常见的不良反应：口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红。随着剂量加大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显的中枢中毒症状。

　　阿托品中毒解救主要为对症治疗。

　　【禁忌症】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困难。

　　山莨菪碱(anisodamine)

　　具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制腺体分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20-1/10，不易进入中枢。主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。不良反应与禁忌症与阿托品类似，但其毒性较底。

　　东莨菪碱(scopolamine)

　　在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快速动眼睡眠(REM)相缩短等。还有欣快作用。

　　主要用于麻醉前给药：不但能抑制腺体分泌，还具有中枢抑制作用，因而优于阿托品。还用于晕动病的治疗，可与苯海拉明合用，预防的效果较好，如已出现症状，用药效果则较差。也用于妊娠呕吐、帕金森病。

　　中国的传统麻醉药洋金花的主要成分就是东莨菪碱。

　　第二节 颠茄生物碱的合成、半合成代用品

　　由于阿托品用于眼科作用时间太久，用于内科副作用太多。针对这些缺点，合成了不少代用品，包括扩瞳药、解痉药和选择性M胆碱受体阻断药。

　　一、合成扩瞳药 后马托品、托吡卡胺等。

　　二、合成解痉药

　　㈠季铵类解痉药

　　异丙托溴铵(ipratropium bromide)为非选择性的M胆碱受体阻断药，噻托溴铵具有M1、M3受体选择性阻断作用(与受体结合后的解离较缓慢)，但与M2受体结合后解离迅速。

　　甲溴东莨菪碱，用于胃肠道疾病的治疗。

　　溴丙胺太林(普鲁本辛)是一种临床常用的合成解痉药，口服吸收不完全，作用时间约为6h。对胃肠道的M胆碱受体选择性较高。

　　㈡叔胺类解痉药

　　用于眼科的后马托品也属本类药物。叔胺类解痉药可进入中枢，其中枢的抗胆碱作用可用于帕金森病和卡规精神病药引起的锥体外系的副作用的治疗。主要药物包括：甲磺酸苯扎托品和盐酸苯海索。

　　三、选择性M受体阻断药

　　哌仑西平、替仑西平 M1受体

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