药品研制与注册管理-2018执业药师《药事管理与法规》考点总结

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药品研制与注册管理

考点一、药品研制与质量管理规范

(一)临床试验阶段(2015，B)(2016，B)共2分

1、临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的规定。

2、临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

提示：申请新药注册，应当进行“临床试验”。

3、四临床试验的目的和基本要求

生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。一般为18～24例。一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。

药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止;仍需进行临床试验的，应当重新申请。

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》对临床试验申请的审评审批进行优化。对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式;审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良反应事件，按时提交研究年度报告;对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

2017年10月发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》又进一步改革临床试验管理，对临床试验机构资格认定实施备案管理。具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过3个以上临床试验。注册申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。鼓励社会力量投资设立临床试验机构。

(二)药物非临床研究质量管理规范(GLP)

专题负责人应当确保研究所有的资料，包括实验方案的原件、原始数据、样本、相关检测报告、留样受试物和对照品、总结报告的原件以及研究有关的各种文件，在研究实施过程中或者研究完成后及时归档，最长不超过2周，按标准操作规程的要求整理后，作为研究档案予以保存。用于注册注册申报材料的研究，其档案保存期应当在药物上市后至少五年;未用于注册申报材料的研究(如终止的研究)，其档案保存期为总结报告批准日后至少五年;其他不属于研究档案范畴的资料应当在其生成后保存至少十年。

(三)药物临床试验管理规范(GCP)

1、临床试验前的准备

(1)药物临床试验必须有充分的“科学依据”。

(2)在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。

2、试验方案及参与者职责

(1)临床试验开始前应当制定试验方案，方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

(2)临床试验中，如需修正试验方案，应按规定程序办理。

3、实验用药品的管理与试验质量保证：临床试验用药物不得销售。

4、多中心试验

在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位认可组长单位的审查结论，不再重复审查。

考点二、药品注册管理和审评审批制度改革(2015，B)(2016，A)(2016，X)(2016，X)(2016，A)(2016，X)(2017,A) (2017，B)(2017，B)(2017，B)共10分

1、药品注册申请的界定

提示：药品注册申请包括：(1)新药和仿制药申请;(2)进口药品申请;(3)补充申请;(4)再注册申请。

2、联合研制

(1)多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请;

提示：需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。

(2)新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。

3、药品注册分类

(1)中药、天然药物

(2)化学药品

化学药品注册分类类别进行调整，化学药品新注册分类共分为5个类别：

1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。

2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。

原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。

5类：境外上市的药品申请在境内上市。分为原研药品和非原研药品两类。对应原化学药品注册分类中的进口药品类别。

(3)治疗用和预防用生物制品

4、药品注册申请审批程序

(1)新药临床试验申请与审批

我国有条件地接受境外临床试验数据。在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。对在中国首次申请上市的药品，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。

(2)新药生产上市申请与审批

国家严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射剂上市。严格控制肌内注射制剂改静脉注射制剂，肌内注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。

(3)仿制药的申请与审批：仿制药是指仿制已上市原研药品的药品，分为两类，一是仿制境外已上市境内未上市原研药品，二是仿制境内已上市原研药品。仿制药要求与原研药品质量和疗效一致。如果已上市药品的原研药品无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制;如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。

仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，不强调处方工艺与原研药品一致，但强调仿制药品必须与原研药品质量和疗效一致。申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。

(4)进口药品的申请与审批

《药品注册管理办法》要求，申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可;未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。

5、开展药品上市许可持有人制度试点

国家药品监督管理部门允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。授权的试点期限为三年。

6、特殊审批的有关规定

国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。

《新药注册特殊审批管理规定》规定，对符合下列情形的新药注册申请实行特殊审批：①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂;②未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品;③治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药;④治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

《关于药品注册审评审批若干政策的公告》规定，符合下列条件之一的，实行单独排队，加快审评审批：①防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请;②儿童用药注册申请;③老年人特有和多发疾病用药注册申请;④列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请;⑤使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请;⑥转移到中国境内生产的创新药注册申请;⑦申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请;⑧临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。

7、药品批准文号的格式

(1)药品批准文号的格式

(2)药品批准文号的期限

8、新药监测期的有关规定

(1)新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。

(2)监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

考点三、药品上市后再评价

1、“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。

2、“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：

(1)对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。

(2)已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用;

(2)已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。

3、“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：(1)责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施;

(2)对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。

考点四、中国上市药品目录集

《中国上市药品目录集》是国家食品药品监督管理总局发布批准上市药品信息的载体，收录批准上市的创新药、改良型新药、化学药品新注册分类的仿制药以及通过质量和疗效一致性评价药品的具体信息。

(一)收录药品的范围和基本信息

《中国上市药品目录集》收录药品的范围包括四类，一是基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品;二是按化学药品新注册分类批准的仿制药;三是通过质量和疗效一致性评价的药品;四是经食品药品监管总局评估确定具有安全性和有效性的其他药品。对符合收录范围的药品，食品药品监管总局经评估认定后纳入本目录集。新批准上市或通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品，载入中国上市药品目录集，注明创新药、改良型新药及与原研药品质量和疗效一致的仿制药等属性和药品信息。

(二)目录相关术语

1.参比制剂和标准制剂

参比制剂(，简称RLD)是指在我国批准上市，用于仿制药注册申请的参照药品。通常是具有完整规范的安全性和有效性研究数据的药品。

对具有相同活性成分、剂型、给药途径、规格的药品，由于释药机理或适应症等不同，可确定为不同的参比制剂。

标准制剂(简称RS)是指在我国批准上市，用于人体生物等效性研究的对照药品。通常最大规格的参比制剂被确定为标准制剂，如果最大规格在健康受试者中存在安全隐患或其他原因，可指定其他规格的参比制剂为标准制剂。为保证标准制剂的可获得性，必要时可指定新的标准制剂。

参比制剂和标准制剂由食品药品监管总局基于药品的安全性、有效性和质量可控性确定，必要时组织老师讨论。

2.治疗等效相关术语

(1)药学等效药品

药学等效药品应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，但形状、刻痕、释放机理、包装、辅料(包括着色剂、矫味剂、防腐剂)、有效期、说明书及贮藏条件等可能存在差异。

(2)治疗等效药品

药学等效药品如果同时还具有生物等效，则是治疗等效药品，可认为具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性。治疗等效药品也可能在一些其他特性上有所不同，如形状、刻痕、释放机理、包装、辅料(包括着色剂、矫味剂、防腐剂)、有效期、说明书及贮藏条件等。

(3)治疗等效性评价代码

为帮助使用者快速了解收录的药品是否与标准制剂具有治疗等效(兼具药学等效和生物等效的药品治疗等效)，参照国际经验，《中国上市药品目录集》设定了治疗等效性评价代码(简称TE代码)。TE代码包含1至2个子母，首字母代表药学等效药品是否具有治疗等效性，第二个字母代表其他评价信息。

TE代码的首字母A或B分别代表两个类别：

A：与其他药学等效药品具有治疗等效性的药品，包括：

①不存在明确或潜在的生物等效性问题的药品，其中口服剂型标识为AA，雾化溶液和粉末标识为AN，油溶液注射剂标识为AO，水溶液注射剂及某些非水溶液静脉注射剂标识为AP，局部用溶液标识为AT;

②通过充分的体内和/或体外研究数据证明生物等效的药品，标识为AB。

当同一规格存在多个参比制剂时，通常表明它们之间不具有生物等效性，TE代码将增加一位数字予以区分，如AB1、AB2等。若已证明某仿制药与其仿制的参比制剂具有生物等效性，该仿制药将获得与之相同的3位代码。标示为A类，医生和患者在临床上可以用仿制药替代原研药。

B：目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性。

TE代码可根据研究和认识水平的变化，进行变更和调整。

目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。

通过仿制药质量与疗效一致性评价的改剂型药品、改规格药品和改盐基药品暂不标识TE代码。

【例题-配伍选择题】

A、再注册申请 B、仿制药申请

C、进口药品申请 D、补充申请

(1)生产国家药品监督管理部门已批准上市的已有国家药品标准的注册属于：(B)

(2)进口药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续进口的药品属于：( A )

(3)仿制药注册申请批准后增加或者取消原批准事项的注册属于：(D)

(4)境外生产的药品在中国境内上市销售的注册属于：(C)

【例题-配伍选择题】

A、化学药品 B、进口药品

C、生物制品 D、中药

根据《药品注册管理办法》

(1)甲药品批准文号为国家准字H20090022，其中H表示：(A)

(2)乙药品批准文号为国家准字Z20090010，其中Z表示：(D)

(3)丙药品批准文号为国药准字S20123008，其中S表示：(C)