药事管理与法规辅导:生物制品注册分类及申报资料要求

　　药事管理与法规辅导:生物制品注册分类及申报资料要求

　　(药品注册管理办法附件3;国家食品药品监督管理局令第28号公布，自2007年10月1日起施行)

　　第一部分　治疗用生物制品

　　一、注册分类

　　1.未在国内外上市销售的生物制品。

　　2.单克隆抗体。

　　3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。

　　4.变态反应原制品。

　　5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

　　6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

　　7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

　　8.含未经批准菌种制备的微生态制品。

　　9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)。

　　10.与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。

　　11.首次采用DNA重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)。

　　12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

　　13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。

　　14.改变给药途径的生物制品(不包括上述12项)。

　　15.已有国家药品标准的生物制品。

　　二、申报资料项目

　　(一)综述资料

　　1.药品名称。

　　2.证明性文件。

　　3.立题目的与依据。

　　4.研究结果总结及评价。

　　5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

　　6.包装、标签设计样稿。

　　(二)药学研究资料

　　7.药学研究资料综述。

　　8.生产用原材料研究资料：

　　(1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;

　　(2)生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料;

　　(3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料;

　　(4)生产用其它原材料的来源及质量标准。

　　9.原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。

　　10.制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。

　　11.质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定，以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

　　12.临床试验申请用样品的制造和检定记录。

　　13.制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

　　14.初步稳定性研究资料。

　　15.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　(三)药理毒理研究资料

　　16.药理毒理研究资料综述。

　　17.主要药效学试验资料及文献资料。

　　18.一般药理研究的试验资料及文献资料。

　　19.急性毒性试验资料及文献资料。

　　20.长期毒性试验资料及文献资料。

　　21.动物药代动力学试验资料及文献资料。

　　22.遗传毒性试验资料及文献资料。

　　23.生殖毒性试验资料及文献资料。

　　24.致癌试验资料及文献资料。

　　25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

　　26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。

　　27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

　　28.依赖性试验资料及文献资料。

　　(四)临床试验资料

　　29.国内外相关的临床试验资料综述。

　　30.临床试验计划及研究方案草案。

　　31.临床研究者手册。

　　32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。

　　33.临床试验报告。

　　(五)其他

　　34.临床前研究工作简要总结。

　　35.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。

　　36.对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

　　37.稳定性试验研究资料。

　　38.连续3批试产品制造及检定记录。

　　三、关于临床试验的说明

　　1.申请新药应当进行临床试验。

　　2.临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。

　　3.临床试验的最低病例数(试验组)要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。

　　4.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。

　　5.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。

　　6.对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。

　　四、进口治疗用生物制品申报资料和要求

　　(一)申报资料项目要求

　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品，按照注册分类1的规定报送资料;申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，按照注册分类7的规定报送资料;申请已在国内上市销售的生物制品，按照注册分类15的规定报送资料。

　　(二)资料项目2证明性文件的要求和说明

　　1.资料项目2证明性文件包括以下资料：

　　(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。

　　申请未在国内外获准上市销售的制品，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送。

　　(2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

　　(3)申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

　　2.说明

　　(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证;

　　(2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件;

　　(3)未在生产国家或者地区获准上市销售的制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。

　　(三)其他资料项目的要求

　　1.资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。

　　2.全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致。

　　3.生物制品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。

　　(四)在中国进行临床试验的要求

　　1.申请未在国内外上市销售的生物制品，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。

　　2.申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，应当按照注册分类7的规定申请临床试验。

　　3.申请已有国家药品标准的生物制品，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。

　　第二部分　预防用生物制品

　　一、注册分类

　　1.未在国内外上市销售的疫苗。

　　2.DNA疫苗。

　　3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

　　4.由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗。

　　5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗(流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外)。

　　6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

　　7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

　　8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

　　9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗;采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。

　　10.改变灭活剂(方法)或者脱毒剂(方法)的疫苗。

　　11.改变给药途径的疫苗。

　　12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。

　　13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。

　　14.扩大使用人群(增加年龄组)的疫苗。

　　15.已有国家药品标准的疫苗。

　　二、申报资料项目

　　1.综述资料：

　　(1)新制品名称;

　　(2)证明性文件;

　　(3)选题目的和依据;

　　(4)药品说明书样稿、起草说明及参考文献;

　　(5)包装、标签设计样稿。

　　2.研究结果总结及评价资料。

　　3.生产用菌(毒)种研究资料：

　　(1)菌(毒)种的来源、特性和鉴定资料;

　　(2)种子批的建立和检定资料;

　　(3)菌(毒)种传代稳定性研究资料;

　　(4)中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。

　　4.生产用细胞基质研究资料：

　　(1)细胞基质的来源、特性和鉴定资料;

　　(2)细胞库的建立和检定资料;

　　(3)细胞的传代稳定性研究资料;

　　(4)中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告;

　　(5)培养液及添加成份的来源、质量标准等。

　　5.生产工艺研究资料：

　　(1)疫苗原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料;

　　(2)制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准。

　　6.质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料：

　　(1)质量研究及注册标准研究资料;

　　(2)检定方法的研究以及验证资料;

　　(3)与同类制品比较研究资料;

　　(4)产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料;

　　(5)动物过敏试验研究资料;

　　(6)动物安全性评价资料。

　　7.制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。

　　8.临床试验申请用样品的制造检定记录。

　　9.初步稳定性试验资料。

　　10.生产、研究和检定用实验动物合格证明。

　　11.临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。

　　12.临床前研究工作总结。

　　13.国内外相关的临床试验综述资料。

　　14.临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。

　　15.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。

　　16.确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。

　　17.对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

　　18.连续三批试产品的制造及检定记录。