执业药师资格考试复习资料:烷化剂

　　烷化剂

　　烷化剂(alkylating agents)又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡(图49-5)。

　　图49-5　氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图

　　氮芥为一双(氯乙)胺化合物(R=CH3)

　　(1)经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子(叔胺)

　　(2)后，即刻打开环链而形成具有活性的碳骀(caubonium)离子

　　(3)随即与DNA-鸟嘌呤(4)的N-7反应生成7-烷鸟嘌泠(5)N-7则可再转

　　变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳骀离子

　　(7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8)

　　氮 芥

　　氮芥(chlorethamine，nitrogen mustard，mechlorethamine，HN2)是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟)，但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗(压迫主动脉阻断下身循环)，治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、?晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

　　环磷酰胺

　　环磷酰胺(cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物(见图49-6)。

　　图49-6　环磷酰胺的体内代谢

　　「药理作用」环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide)，它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard)，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

　　「体内过程」口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

　　「不良反应」环磷酰胺可口服或注射;呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见;脱发发生率较其他烷化剂为高约30%～60%，多发生于服药3～4周后;抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显;对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影响肝功能，导致黄疸;还致凝血酶原减少;久用可致闭经或精子减少。

　　噻替派

　　噻替派(thio-tepa，triethylene thiophosphoramide，TSPA)结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸(腹)腔内给药。

　　白消安

　　白消安(busulfan)又名马利兰(myleran)，属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著(缓解率80%～90%)。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

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