移植排斥反应的类型-2018临床助理医师医学免疫学考点辅导

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　　移植排斥反应的类型

　　移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原并产生应答，前者称为宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR)，后者称为移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR)。

　　一、宿主抗移植物反应

　　HVGR乃宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥。根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理表现，可分为超急性排斥、急性排斥和慢性排斥反应三类。本节以肾移植为例进行介绍。

　　(一)超急性排斥反应

　　超急性排斥反应(hyperacute rejection)指移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发生的排斥反应，见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。该反应是由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体(多为IgM类)，包括抗供者ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管内皮细胞抗原的抗体。天然抗体可与移植肾组织抗原结合，通过激活补体而直接破坏靶细胞，同时补体激活所产生的活性片段也可引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润，导致毛细血管和小血管内皮细胞损伤、纤维蛋白沉积和大量血小板聚集，并形成血栓，从而使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死。免疫抑制药物对治疗此类排斥反应效果不佳。此外，供体器官灌流不畅或缺血时间过长等也可能导致超急性排斥反应发生。

　　(二)急性排斥反应

　　急性排斥反应(acute rejection)是同种异基因器官移植中最常见的一类排斥反应，一般在移植术后数天至2周左右出现，80%~90%发生于术后一个月内。病理学检查可见移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。肾移植受者临床表现为移植区胀痛、少尿或无尿，血液中尿素氮升高、补体水平下降、血小板减少。及早给予适当的免疫抑制剂治疗，此型排斥反应大多可获缓解。

　　细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用，其机制为：①CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应，此乃主要的损伤机制;②CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞;③激活的巨噬细胞和NK细胞参与急性排斥反应的组织损伤。

　　(三)慢性排斥反应

　　慢性排斥反应(chronic rejection)发生于移植后数周、数月、甚至数年，其病变与慢性肾炎相似，肾脏正常器官组织结构逐渐消失，肾功能进行性减退，甚至完全丧失。

　　1.免疫学机制 血管慢性排斥(chronic vascular rejection, CVR)是其主要形式，表现为血管内皮细胞(VEC)损伤，其机制为：①CD4+T细胞通过间接途径识别VEC表面HLA抗原而被活化，并持续较长时间，其中Th1细胞可介导慢性迟发型超敏反应性炎症，Th2细胞可辅助B细胞产生抗体;②急性排斥反应反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种生长因子，导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润等病理改变。

　　2.非免疫学机制 慢性排斥与组织器官退行性变有关，其诱发因素为供者年龄(过大或过小)、某些并发症(高血压、高脂血症、糖尿病、巨细胞病毒感染等)、移植物缺血时间过长、肾单位减少、肾血流动力学改变、免疫抑制剂的毒副作用等。?

　　慢性排斥反应的机制迄今尚未完全阐明，且其对免疫抑制疗法不敏感，从而成为影响移植物长期存活的主要原因。

　　二、移植物抗宿主反应?

　　GVHR是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能威胁受者生命。GVHR发生与下列因素有关：①受者与供者间HLA型别不符;②移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的T细胞;③移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态(被抑制或免疫缺陷)。

　　GVHR常见于骨髓移植后。此外，胸腺、脾脏移植以及新生儿接受大量输血时也可能发生。GVHR的严重程度和发生率主要取决于供、受者间HLA型别配合程度，也与次要组织相容性抗原显著相关。

　　GVHR中，骨髓移植物中成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原(包括主要与次要组织相容性抗原)激活，增殖分化为效应T细胞，并随血循环游走至受者全身，对宿主组织或器官发动免疫攻击。细胞因子网络失衡可能是造成GVHD组织损伤的重要机制：供者CD4+T细胞识别宿主组织抗原，发生活化、增殖、分化，产生IL-2、IFN-g、TNF-a等细胞因子，导致供者T细胞进一步激活，形成正反馈环路。过量细胞因子本身具有细胞毒作用，并可激活CD8+CTL、Mφ、NK细胞等，直接或间接杀伤宿主靶细胞。

　　急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和胃肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸和腹泻等，严重者皮肤和肠道黏膜剥落，由于受者抵抗力低下，易继发感染而致死亡。慢性GVHD可引起皮肤病、血小板减少、一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。

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