2018执业药师《西药一》重要考点总结：第十章第二节

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第10章 药品质量与药品标准

第二节 药品质量检验与体内药物检测

考点四：药品检验程序与项目(2016年A型题，2017年B型题，共4分)

取样→检验→记录报告

其中检验包含：性状、鉴别、检查、含量测定

1.取样

2.性状

药物的性状包括外观与物理常数。

(1)熔点测定法

适用范围：遇热晶型不转化，初熔点和全熔点容易分辨的药品。

测定方法：毛细管测定法

第一法用于测定易粉碎的固体药品;第二法用于测定不易粉碎的固体药品，如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等;第三法用于测定凡士林或其他类似物质。

(2)旋光度测定法

旋光现象：偏振光向左旋转为“左旋”，用符号“-”表示;向右旋转为“右旋”，用符号“+”表示。具有手性的物质都具有旋光性。

比旋度：偏振光透过长1dm，且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下，测得的旋光度，以 表示。

《中国药典》规定，除另有规定外，测定温度为20℃.测定管长度为1dm(如使用其他管长，应进行换算)，使用钠光谱的D线(589.3nm)作光源，在此条件下测定的比旋度用 表示。

测定旋光度的意义：比旋度是旋光物质的重要物理常数，可以用来区别药物或检查药物的纯杂程度，也可用来测定含量。

3.鉴别

常用鉴别方法有化学鉴别法、光谱鉴别法和色谱鉴别法。

(1)化学鉴别法：包括呈色反应鉴别法、沉淀生成反应鉴别法、荧光反应法、气体生成反应鉴别法、测定生成物的熔点鉴别法以及特异焰色法等。

1)常见的呈色反应：

①阿司匹林水解后与三氯化铁的反应(紫堇色);

②重氮化偶合反应(又名芳香第一胺反应)：磺胺甲?唑与亚硝酸钠、β-萘酚的反应生成橙黄色至猩红色的偶氮化合物。

③双缩脲反应：盐酸麻黄碱与硫酸铜反应形成蓝色配位化合物。

④Vitali反应(托烷类生物碱反应)：硫酸阿托品与硝酸共热后在醇制氢氧化钾中显深紫色。

⑤Marquis反应：吗啡与甲醛-硫酸的反应显紫堇色。

⑥硫色素反应：维生素B1与铁氰化钾反应生成有蓝色荧光的硫色素。

⑦褪色反应：司可巴比妥钠可使碘试液褪色，维生素C可使二氯靛酚钠试液褪色。

⑧去氧肾上腺素与三氯化铁试液反应显紫色;肾上腺素与三氯化铁试液反应显翠绿色。

2)常见的沉淀反应：苯巴比妥与重金属银盐的反应(丙二酰脲类鉴别反应);葡萄糖与碱性酒石酸铜的反应。

3)常见的气体生成反应：尼可刹米与氢氧化钠反应生成二乙胺臭气。

4)常见的焰色反应：钠盐-鲜黄色;钾盐-紫色;钙盐-砖红色;钡盐-黄绿色，通过绿色玻璃透视，火焰显蓝色。

(2)光谱鉴别法：包括紫外光谱法和红外光谱法。

分光光度法常用波长范围：200nm-400nm为紫外光区;400nm-760nm为可见光区;760nm-2500nm为近红外光区;2.5μm-25μm(按波数计为4000cm-1-400cm-1为中红外光区。

1)紫外-可见分光光度法：指利用紫外-可见吸收光谱进行鉴别的方法，包括紫外光区与可见光区，波长范围为200nm-760nm，用于药物鉴别的通常为紫外吸收光谱(200nm -400nm)。紫外吸收光谱纵坐标一般用吸光度表示，横坐标为紫外光的波长。

2)红外分光光度法(IR)：指利用红外吸收光谱对物质进行鉴别的方法。药物的红外吸收光谱具有人指纹一样的特征专属性，常用于药物的鉴别。红外吸收光谱纵坐标一般用透光率(T%)表示;横坐标为红外光的波数(cm-l)或波长(μm)，一般用波数表示。红外吸收光谱中吸收峰通常为倒峰，吸收峰位是与透光率极小值对应的红外光波数。

红外吸收光谱图中常见的吸收峰按其所体现的结构特征信息可分为官能团区(4000cm-1-1300cm-l)和指纹区(1300cm-1-400cm-1)。

(3)色谱鉴别法

色谱法是一种物理分离分析方法，该法先将混合物中各组分分离开，然后逐一检测。色谱法具有高灵敏度、高选择性、高效能、应用范围广等优点，是分析混合物的最有效手段。

1)常用术语

保留时间(tR)：从进样开始到某个组分色谱峰顶点的时间间隔称为该组分的保留时间。

半高峰宽(Wh/2)：峰高一半处的峰宽称为半高峰宽，与标准差σ的关系：Wh/2 =2.355σ。

峰宽(W)：色谱峰两侧的拐点作切线，在基线上的截距称为峰宽。W=4σ或W=1.699Wh/2。

峰高(h)：组分色谱峰顶点至时间轴的垂直距离称为峰高，单位毫伏(mV)。

峰面积(A)：组分色谱峰与基线围成的区域的面积称为峰面积，单位毫伏·秒(mV· s) 。

描述色谱峰的参数：①峰位(用保留时间表示，用于组分的鉴别);②峰高或峰面积(用于组分的含量测定);③峰宽或半高峰宽(用于色谱柱柱效的评价)。

2)常用方法：用于药物鉴别的色谱法主要有薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)。

TLC法一般采用对照品比较法，要求供试品斑点的比移值(Rf)与对照品的一致。

HPLC法一般采用对照品比较法，要求供试品溶液中药物色谱峰的保留时间(tR)与对照品的一致。

4.检查(纯度检查)

化学法、光谱法、色谱法

(1)化学分析法——杂质的限量检查

杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。一般杂质检查常用。利用药物中的杂质在规定溶剂中不溶或呈色，要求溶液澄清或无色;或与化学试剂反应生成浑浊或显色，再与规定限量的杂质对照依同法操作后进行比较，检查杂质的限量;或利用重量的改变进行检查。

常见的检查：如阿司匹林澄清度检查，检测不溶于碳酸钠的酯类;重金属检查(以铅为代表)，pH 3.5的醋酸盐缓冲液，反应试剂为硫代乙酰胺;炽灼残渣：检查药物中的无机杂质，温度700℃-800℃。

(2)光谱分析法

特殊杂质在特定波长处具有显著吸收的特定有关物质。

常见的检查：肾上腺素中的酮体——紫外-可见分光光度法;地蒽酚中的二羟基蒽醌——紫外-可见分光光度法;硫酸阿托品中的莨菪碱——旋光度法。

(3)色谱分析法

主要用于特定杂质、有关物质与残留溶剂的检查。

①薄层色谱法：杂质对照法(有杂质对照品)、自身稀释对照法(无杂质对照品)。

②高效液相色谱法：常用方法有内标法、外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、面积归一化法。杂质限量用峰面积计算。

③气相色谱法：主要检查残留溶剂。方法有内标法、外标法、标准加入法。

5.含量与效价测定

含量测定：化学分析法与仪器分析法;效价测定：生物活性测定法。

(1)化学分析法(滴定分析法)

将已知浓度的滴定液滴加到待测药物的溶液中，直到所加滴定液与被测药物按化学计量反应完全为止，根据滴定液的浓度与消耗滴定液的体积计算被测药物的含量。

滴定液：装在滴定管里用来和药物反应的试液。

指示剂：用来指示反应终点的试剂。

1)酸碱滴定法：适用于酸、碱药物的含量测定。常用滴定液：盐酸滴定液、氢氧化钠滴定液。指示剂：甲基红、酚酞。如：芳酸类药物的含量测定。

2)非水滴定法：适于酸碱性不太强的有机碱或有机酸类药物的含量测定。

①非水碱量法：常以冰醋酸(或冰醋酸-醋酐)为溶剂，高氯酸的冰醋酸溶液为滴定液，结晶紫为指示剂(或电位法)。应用：有机弱碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐，及有机酸的碱金属盐等药物的含量测定。

特殊：有机碱的氢卤酸盐，在测定前要加入醋酸汞的冰醋酸溶液，目的是消除氢卤酸对滴定的干扰。

②非水酸量法：以乙二胺(或二甲基甲酰胺)为溶剂，甲醇钠为滴定液，麝香草酚蓝作指示剂。应用：测定有机弱酸或显酸性的酰亚胺类药物。

3)氧化还原滴定法：按滴定剂的不同可分为铈量法、碘量法、溴量法、溴酸钾法、重铬酸钾法、高锰酸钾法及亚硝酸钠法等。

①碘量法

以碘作为氧化剂，或以碘化钾作为还原剂进行氧化还原滴定的方法。碘量法根据滴定的方式不同分为直接碘量法和间接碘量法，间接碘量法又分为置换碘量法和剩余碘量法两种。

②铈量法

硫酸铈为滴定液，邻二氮菲作指示剂。

应用：测定某些金属的低价化合物及有机还原性药物。《中国药典》收载的硫酸亚铁片、葡萄糖酸亚铁及其制剂、富马酸亚铁及其制剂、硝苯地平等采用铈量法测定。

③亚硝酸钠滴定法

用亚硝酸钠滴定液在盐酸溶液中与芳伯氨基定量发生重氮化反应，生成重氮盐以测定药物含量。由于重氮化反应为分子反应，速度较慢，若在滴定时向供试溶液中加入适量溴化钾(一般加入2g)，可使重氮化反应速度加快。

亚硝酸钠滴定法指示终点的方法有：电位法、永停滴定法、内指示剂法和外指示剂法。《中国药典》采用永停滴定法指示终点。

应用：凡药物分子的结构中含有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，如：盐酸普鲁卡因。

(2)紫外-可见分光光度法

单色光辐射穿过对光有吸收的药物溶液时，在一定的浓度范围内被药物分子吸收的量与药物分子的浓度和液层的厚度(光路长度)成正比。其关系式如下：

式中，A为吸光度，I0为入射光强度，I为透射光强度，T为透光率，E为吸收系数，c为被测药物溶液的浓度，l为液层厚度。

吸收系数E有两种表达方式：当被测物浓度(c)以mol/L为单位时，E为摩尔吸收系数(ε);当c的单位为g/100ml时，E为百分吸收系数( )。

在药品检验中常采用 ，简称吸收系数，其物理意义为当溶液浓度为1%(lg/100ml)、液层厚度为1cm时，在一定条件(波长、溶剂、温度)下的吸光度。

根据上式，在一定条件下，吸光度(A)与溶液浓度(c)和光路长度(l)成正比，这是紫外-可见分光光度法用于药物定量测定的依据。

紫外-可见分光光度法用于药物含量测定的方法主要有对照品比较法和吸收系数法，目前各国药典主要采用对照品比较法。其含量计算式：

式中，AX、AR分别为供试品溶液与对照品溶液的吸光度;CR为对照品溶液的浓度。

(3)高效液相色谱法 HPLC

常用定量方法：内标法与外标法

内标法——可避免样品前处理及进样体积误差对结果的影响。

外标法——《中国药典》采用外标法测定炔诺酮含量。

(4)抗生素微生物检定法

本法包括两种方法：管碟法和浊度法。

应用：硫酸庆大霉素的含量测定

6.非无菌产品微生物限度检查

(1)微生物计数法

微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。除另有规定外，本法用于检查非无菌制剂及其原料、辅料是否符合相应的微生物限度标准，不适用于活菌制剂的检查。

1)本法的计数方法包括平皿法(倾注法和涂布法)、薄膜过滤法和最可能数法(MPN法)。本法在供试品检查之前须进行计数培养基的适用性检查和计数方法验证。

2)供试品检查：按计数方法的验证试验确认的计数方法进行供试品的细菌、霉菌、酵母菌菌数测定。

(2)控制菌检查法

控制菌检查法用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物。供试品检出控制菌或其他致病菌时，按一次检出为准，不再复试。本法在供试品检查之前须进行计数培养基的适用性检查和计数方法验证。

(3)非无菌药品微生物限度标准

①制剂通则、品种项下要求无菌的及标示无菌的制剂和原辅料：应符合无菌检查法规定。

②用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂：应符合无菌检查法规定。

③有兼用途径的制剂：应符合各种给药途径的标准。

考点五：药品质量检验(2015年X型题，共1分)

1.药品检验机构

2.药品检验的类别

依据检验的目的，药品检验可分为：出厂检验、委托检验、抽查检验(评价抽验、监督抽验)、复核检验、进口药品检验。

3.药品检验报告书

对报告记录的要求：真实、完整、简明、具体。

错误修改的要求：划线、重写、签名盖章。

考点六：体内药物检测(2015年A型题，2016年A型题、X型题，2017年A型题，共4分)

1.体内样品的种类

用于体内药物检测的体内样品包括各种体液和组织。体液主要包括血液、唾液、尿液等。血液能够较为准确地反映药物在体内的状况，在体内药物检测中最为常用。

(1)血样包括全血、血浆和血清，是最常用的体内样品。血药浓度监测，除特别说明是全血外，通常都是指血浆或血清中药物浓度的测定。当药物在体内达到稳定状态时，血浆中药物的浓度能够反映药物在靶器官的状况。因而，血浆药物浓度可作为体内药物浓度的可靠指标。

血浆、血清的区别：加抗凝剂离心后得血浆、不加抗凝剂离心后得血清。

抗凝剂的种类：肝素、EDTA、草酸盐、枸橼酸盐等。

(2)尿液药物浓度测定主要用于药物尿液累积排泄量、尿清除率或生物利用度的研究，及药物代谢物及其代谢途径、类型和速率等的研究。

2.体内样品的测定法

(1)免疫分析法

免疫分析法是基于抗体与抗原或半抗原之间的高选择性竞争反应而建立的一种生物化学分析法。灵敏度高、检测限低，可以应用于测定各种抗原、半抗原或抗体。免疫分析法分为放射免疫法和发光免疫法、荧光免疫法、酶免疫法及电化学免疫法等非放射免疫法。

(2)色谱分析法

色谱分析法适用于体内复杂样品中微量药物的专属准确定量，包括：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)和色谱-质谱联用法(GC-MS、LC-MS)等。

3.药物动力学参数的测定

(1)样品采集：急性药物中毒诊断-立即取样测定;治疗药物监测-临床需要确定取样时间;药物动力学参数测定-给药前与给药后多个时间点的样本

(2)样品处理：去除蛋白-分离纯化-检测

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