2018执业药师《西药一》重要考点总结：第十一章第一节

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第11章 常用药物的结构特征与作用

第一节 精神与中枢神经系统疾病用药

考点一：镇静与催眠药(2015年B型题，2016年A型题，2017年A型题，共3分)

1.苯二氮䓬类药物

苯并二氮䓬类的基本结构：结构含有A、B、C三个环，其基本结构药物是地西泮。

构效关系

(1)A环：7位引入吸电子取代基，活性增强，吸电子越强，作用越强，其次序为NO2>Br>CF3>Cl，如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮强。

(2)B环：地西泮体内代谢时在3位上引入羟基可以增加其分子的极性，易与葡萄糖醛酸结合排出体外。3位羟基衍生物可保持原有药物的活性，临床上较原药物更加安全，如奥沙西泮。

(3)C环：5位上的苯环取代是产生药效的重要基团之一，无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2'位引入体积小的吸电子基团如F、Cl可使活性增强。如氟西泮 (氟安定)和氟地西泮等。

唑吡坦

(4)1，4-苯二氮䓬的1，2位并上三唑环，代谢稳定性增加，与受体的亲和力提高，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑，活性比地西泮强。

2.非苯二氮䓬类

(1)唑吡坦

【结构】咪唑并吡啶类

(2)佐匹克隆

【结构】吡咯烷酮类，含有一个手性中心，有旋光性，其5-S-(+)异构体为艾司佐匹克隆。

【作用】右旋异构体艾司佐匹克隆具有很好的短效催眠作用，而左旋体无活性且易引起毒副作用。

考点二：抗癫痫药物

1.巴比妥类及相关药物

(1)巴比妥类的基本结构：

环丙二酰脲(又称巴比妥酸)的衍生物。

作用：5位双取代，增加脂溶性、降低酸性，产生活性。巴比妥酸本身无活性。

巴比妥类药物的代谢：代谢方式主要是经肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、N上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。

(2)代表药

1)苯巴比妥

【结构】5-乙基，5-苯基丙二酰脲。

【作用】5位取代基为芳烃或饱和烷烃,作用时间长。

2)戊巴比妥、司可巴比妥

【结构】5位取代基为支链烷烃或不饱和烃，中、短效型催眠药。

3)硫喷妥

【结构】2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，脂溶性增加。

【作用】易透过血脑屏障，起效很快，持续时间很短，超短效巴比妥。

4)苯妥英钠

【结构】乙内酰脲类,5,5-二苯基

【作用】本品的代谢具有“饱和代谢动力学”特点。抗惊厥作用强。

2.二苯并氮䓬类药物

(1)卡马西平

【结构】二苯并氮杂䓬类

【作用】最初用于治疗三叉神经痛。主要用于苯妥英钠等其他药物难以控制的癫痫大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。

(2)奥卡西平

【结构】卡马西平的10-酮基衍生物。

【作用】可阻断脑内电压依赖性的钠通道，有很强的抗癫痫活性。

考点三：抗精神病药物(2016年A型题，共1分)

1.吩噻嗪类

吩噻嗪类药物的基本结构为：

(1)吩噻嗪类药物的构效关系

①2位吸电子基团，活性增强：三氟丙嗪

②10位侧链氮杂环(哌嗪最强)：(氟)奋乃静

③长链脂肪酸酯类前药：庚氟奋乃静(作用时间延长)

(2)吩噻嗪类共性

①锥体外系反应;光毒反应(避免日光照射)

②吩噻嗪母核易氧化变红：注射液需加入抗氧剂(对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C)。

(3)代表药

1)盐酸氯丙嗪

【结构】吩噻嗪母核

【性质】在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。

【作用】治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。

2)奋乃静

【结构】氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪。

其它同氯丙嗪

2.其他三环类药物

(1)噻吨类(硫杂蒽类)

氯普噻吨

【结构】吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代，与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。顺式(cis-，Z 型)异构体的活性大于反式(trans-，E型)异构体。

【作用】对精神分裂症和神经官能症疗效较好、作用比氯丙嗪强，毒性也较小。

【噻吨类构效关系】

A.珠氯噻醇——侧链羟乙基哌嗪取代

B.氟哌噻吨——2位CF3，侧链羟乙基哌嗪

【活性】氟哌噻吨>珠氯噻醇>氯普噻吨

(2)二苯并二氮䓬类

氯氮平

【结构】二苯并二氮䓬类，将吩噻嗪分子的硫原子以甲亚胺基取代得到。

类似药物：氯噻平(二苯并硫氮䓬类);洛沙平(氯噻平“S”→“O”)、阿莫沙平(洛沙平去甲基)。

3.其他结构药物

(1)利培酮

【作用】运用骈合原理设计的非经典抗精神病药物。

【代谢】活性代谢产物帕利哌酮和N-去烃基衍生物，均具有抗精神病活性。原药半衰期只有3h，但主要活性代谢物帕利哌酮的半衰期长达24h。

(2)帕利哌酮

【结构】利培酮的氧化生成羟基的活性代谢物，存在手性中心，药用外消旋体。

(3)齐拉西酮：骈合原理设计的非经典抗精神病药物。

考点四：抗抑郁药(2015年B型题，2016年X型题，2017年A型题，共3分)

1.去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂

具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。

(2)阿米替林

【结构】具有双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪族叔胺结构，属于二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

【性质】对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。

【代谢】阿米替林的活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强。

(3)多塞平

【结构】二苯并?嗪衍生物。氧的引入使三环不对称，导致形成两个几何异构体：E型和Z型。多塞平是以85：15的E型和Z型异构体混合物来给药的，E型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取活性较优;Z型异构体抑制5-羟色胺重摄取的活性较强。

2.5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂

(1)氟西汀

【结构】含三氟甲基苯和N-甲基苯丙氨结构。含有手性碳，但使用外消旋混合物。

【作用】选择性地抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，延长和增加5-HT的作用，为较强的抗抑郁药。

【代谢】氟西汀的口服吸收良好，生物利用度为100%，tl/2为70h，体内代谢产物N-去甲氟西汀的t1/2为330h。去甲氟西汀的半衰期很长，会产生药物积蓄及排泄缓慢的现象。因此肝病和肾病患者需要考虑氟西汀的用药安全问题。

(2)舍曲林

【结构】选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，含两个手性碳，(+)-(S，S)-构型异构体活性最强。

(3)文拉法辛

【作用】5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，大剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用。文拉法新和它的活性代谢物O-去甲文拉法新都有双重的作用机制(优先对5-HT重摄取的亲和力和对NE及多巴胺重摄取的微弱抑制)。

(4)西酞普兰

【结构】5-羟色胺重摄取抑制剂，含苯并呋喃结构。有一个手性碳，药用为外消旋体。

【代谢】在肝脏中CYP2C19，CYP2D6和CYP3A等酶的作用下生成N-去甲基西酞普兰。活性约为西酞普兰的50%。

(5)帕罗西汀

【结构】5-羟色胺重摄取抑制剂，含两个手性中性，市售(-)-(3S，4R)-异构体。

考点五：镇痛药(2015年B型题，2017年C型题，共4分)

1.天然生物碱及类似物的构效关系

根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，主要结合点为：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

(1)盐酸吗啡

【结构】具有菲环结构的生物碱，由5个环稠合而成，含5个手性中心，分别为5R，6S，9R，13S，14R。五个环稠合的方式：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，故吗啡环的立体构象呈T型。有效构型是左旋吗啡，而右旋吗啡则完全无活性。

【性质】①酸碱两性：3位酚羟基具弱酸性，17位是N-甲基叔胺具碱性;②易氧化：光照氧化变质→伪吗啡(毒性大);③吗啡在酸性溶液中加热，可脱水和分子重排，生成阿扑吗啡(多巴胺激动剂，作催吐剂)。

【代谢】吗啡口服生物利用度低，故一般制成注射剂或缓释片。

(2)可待因

【结构】吗啡3位羟基发生甲基化。

【作用】可待因镇痛活性弱，仅是吗啡的1/10，但具有较强的镇咳作用。

(3)纳络酮

【结构】吗啡的17位N-甲基被烯丙基取代后所得。

【作用】吗啡受体的拮抗剂，主要用作吗啡过量的解毒剂、戒毒剂。

(4)海洛因：吗啡3位、6位羟基同时酯化(二乙酰化前药)。

(5)羟考酮：阿片受体纯激动剂，镇痛无封顶效应。

2.哌啶类

(1)哌替啶

【结构】4-苯基哌啶类结构的镇痛药，其结构可以看作仅保留吗啡A环和D环的类似物。

【性质】苯环空间位阻大，酯键不易水解。

【代谢】体内代谢生成哌替啶酸、去甲基哌替啶和去甲基哌替啶酸。去甲哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫，不用于慢性疼痛的治疗。

(2)芬太尼

【结构】哌啶环的4位引入苯基氨基，氮原子上丙酰化得4-苯氨基哌啶类结构镇痛药。

【作用】亲脂性高，易通过血脑屏障，起效快，作用强，镇痛作用为吗啡的80-100倍，作用时间短，仅持续1-2h

3.氨基酮类

美沙酮

【结构】氨基酮类，3-庚酮结构。

【作用】美沙酮的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，药用其外消旋体。常用作海洛因等成瘾造成的戒断症状治疗(戒毒药)。

4.其他合成镇痛药

(1)布桂嗪(强痛定)(麻)

【结构】哌嗪为母体，2个N原子上分别连有苯丙烯和丁酰基。

【作用】阿片受体的激动-拮抗剂(混合型)。镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10min起效。可致耐受和成瘾，故不可滥用(麻醉品)。临床上用于各种疼痛。

(2)曲马多

【结构】 环己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式，2个手性碳，临床用外消旋体。

(+)-曲马多抑制5-HT重摄取，为弱μ受体激动剂，对μ受体亲和性为吗啡的1/3800;

(-)-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂剂和肾上腺素能α2受体激动剂;

(±)-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9倍。

【作用】代谢生成O-去甲基曲马多，对μ、δ、κ受体亲和力增加，镇痛作用为曲马多的2～4倍，为吗啡的1/35，几无成瘾性性，可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。

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