执业药师考试辅导:抗菌药物的主要作用机制
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一、抑制细菌细胞壁合成
细胞壁构成:肽聚糖,亦称黏肽。
肽聚糖构成:多糖、多肽。由N-乙酰葡萄糖胺(NAG)、十肽的N-乙酰胞壁酸(NAM),交叉连接而成。
连接过程:
①NAM链上连接五肽(L-丙氨酸、D-谷氨酸、L-赖氨酸、D-丙氨酸、D-丙氨酸组成);
②L-赖氨酸上再接五肽(由5个甘氨酸组成),形成10肽链基本结构的多肽链;
③在转肽酶催化下,肽链末端第五个丙氨酸被释放,第四个丙氨酸残基,通过羧基与另一条肽链上末端甘氨酸的氨基结合,形成交叉联结,构成网络结构。
细胞壁肽聚糖的合成阶段:胞浆内、胞浆膜、胞浆外。
抗菌药物→干扰细菌细胞壁合成的不同阶段→抑制敏感细菌细胞壁肽聚糖合成→细胞壁缺损→菌体内部高渗,水分不断进入→引起菌体膨胀破裂死亡。
胞浆内:形成肽聚糖的前体。磷霉素:阻止N-乙酰胞壁酸的形成;环丝氨酸:与D-丙氨酸结构相似,竞争性地抑制消旋酶和合成酶,抑制肽聚糖前体的合成。
胞浆膜上:N-乙酰胞壁酸五肽、N-乙酰葡萄糖胺→双糖五肽,5个甘氨酸组成的五肽→双糖十肽聚合物。杆菌肽:抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运,发挥抗菌作用。万古霉素:通过与N-乙酰胞壁酸五肽的最后二肽(D-丙氨酰-D-丙氨酸)的尾部结合,阻断新单位的添加,抑制线性多肽的形成。
胞浆膜外:通过转肽反应,完成交叉联结,由转肽酶催化完成。β-内酰胺类抗生素:构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相似,抑制转肽酶活性,抑制肽聚糖合成,导致细菌细胞壁合成障碍而死亡。
青霉素结合蛋白(PBPs)是β-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。β-内酰胺类抗生素和PBPs通过共价键结合,使其失去转肽作用。
各种细菌的细胞膜的PBPs数目、分子量不同,因而对β-内酰胺类的敏感性不同。
PBPs结构与数量的改变,是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的一个重要机制。
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