2017年执业药师考试药物化学教材第三章复习重点讲义

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　　第三章　抗生素

　　基本要求一：按结构类型分4类

　　1、β-内酰胺类

　　2、四环素类

　　3、氨基糖苷类

　　4、大环内酯类

　　基本要求二：作用机制分4类

　　1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类

　　2、与细胞膜相互作用：多粘菌素

　　3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素

　　4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素

　　第一节　β-内酰胺类

　　基本结构特征：

　　(1)含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合(青霉素类、头孢菌素类)

　　(2)2位含有羧基，可成盐，提高稳定性

　　书(3)和(7)：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

　　青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA)，头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。

　　酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。

　　(5)都具有旋光性，

　　青霉素：2S、5R、6R

　　头孢霉素：6R、7R

　　(6)头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

　　一、青霉素及半合成青霉素类

　　(一)青霉素钠

　　母核上3个手性碳2S,5R,6R

　　1、化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

　　2、性质不稳定：

　　内酰胺环不稳定

　　酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏

　　(1)不耐酸　 不能口服

　　(2)碱性分解及酶解

　　(3)半衰期短

　　解决办法有三种：

　　①排泄快，与丙磺舒合用

　　②羧基酯化，缓慢释放

　　③与胺成盐延长时间

　　(4)过敏反应

　　生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

　　过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

　　交叉过敏，皮试后使用!

　　青霉素的缺点：

　　①不耐酸，不能口服

　　②不耐酶，引起耐药性

　　②抗菌谱窄

　　3、发展半合成青霉素(词干西林)：

　　(1)耐酸青霉素

　　6位侧链具有吸电子基团

　　(2)耐酶青霉素

　　侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

　　(3)广谱青霉素

　　侧链引入极性大的基团，如氨基

　　半合成青霉素

　　(二)氨苄西林

　　化学名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

　　4个手性碳，临床用右旋体

　　(1)性质同青霉素，可发生各种分解

　　(2)含游离氨基，极易生成聚合物(共性)

　　(3)具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应

　　第一个广谱青霉素

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　　(三)阿莫西林

　　化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

　　2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

　　3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮

　　(四)哌拉西林

　　1、是氨苄西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

　　(五)替莫西林

　　6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性

　　二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

　　比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小

　　1、头孢噻吩钠

　　第一个半合成头孢类

　　头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环

　　3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学

　　2、头孢美唑

　　3位是 硫代四唑环

　　7α位有 甲氧基，耐酶性强

　　7位侧链端头含 氰基

　　3、头孢羟氨苄

　　化学名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　碱性下迅速被破坏

　　3-甲基稳定性好、可口服

　　4、头孢克洛

　　化学名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　3位取代基为氯、(甲基、乙烯)，提高稳定性提高，改善药代动力学性质等

　　5、头孢哌酮钠

　　化学名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

　　3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质

　　6、头孢噻肟钠

　　化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠

　　(1)7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定

　　顺式体>反式体40倍，但光照可转化

　　(2)7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力( 第三代头孢侧链共同)

　　7、头孢克肟

　　8、头孢曲松

　　三、β-内酰胺酶抑制剂

　　经典的β-内酰胺类抗生素

　　非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类

　　针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性

　　按结构分两类：

　　1、氧青霉烷类

　　克拉维酸钾

　　结构：氢化异唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链

　　(1)第一个β-内酰胺酶抑制剂

　　(2)作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆

　　(3)单独使用无效，与β-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂

　　2、青霉烷砜类

　　舒巴坦钠

　　(1)青霉烷酸，S氧化成砜

　　(2)作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂

　　(3)口服吸收少，与氨苄西林1：2混合

　　四、非经典的β-内酰胺类抗生素

　　1、碳青霉烯类

　　亚胺培南

　　特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用

　　2、单环β-内酰胺类

　　氨曲南

　　(1)第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素

　　(2)N上连有强吸电子磺酸基

　　(3)2位甲基，增加对酶稳定性

　　(4)副作用小，不发生交叉过敏

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　　第二节　大环内酯类抗生素

　　结构特征：

　　1、十四或十六元的大环内酯

　　2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷

　　包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

　　共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低

　　(一)红霉素

　　1、结构特点

　　红霉素A B C

　　14元红霉内酯环，环内无双键

　　偶数碳上6个甲基

　　9位羰基

　　5个羟基

　　3位红霉糖

　　5位脱去氧氨基糖

　　酸碱不稳定，内酯环水解，苷键水解降低活性

　　2、在酸不稳定，易被胃酸破坏

　　酸性条件下分子内脱水环合

　　破坏反应涉及：6-OH,9位羰基，所以进行修饰，得到半合成衍生物

　　(二)结构改造后耐胃酸的衍生物(共4个)

　　1、琥乙红霉素

　　2、克拉霉素

　　3、罗红霉素

　　4、阿奇霉素

　　特点：N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯

　　碱性增加，对革兰阴性杆菌活性强

　　乙酰螺旋霉素：

　　16元大环内酯

　　是螺旋霉素三种成分的乙酰化产物，对酸稳定

　　吸收后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用

　　麦迪霉素：

　　16元大环内酯

　　含A1、A2、A3、A4四种成分

　　第三节　氨基糖苷类抗生素

　　结构特征：

　　1、氨基糖与氨基醇形成苷

　　2、氨基碱性，可形成盐

　　3、多羟基，极性化合物

　　4、多手性碳，有旋光性

　　5、对肾、耳有毒性(儿童毒性更大)

　　6、细菌产生钝化酶(三种)，易导致耐药性

　　(一)硫酸卡那霉素

　　(二)阿米卡星

　　1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易耐药

　　2、侧链α-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L(-)型，活性强

　　L(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型

　　(三)硫酸庆大霉素

　　是庆大霉素C1、C1a、C2的混合物

　　广谱，易产生耐药性

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　　第四节　四环素类抗生素

　　一、盐酸四环素

　　1、氢化并四苯基本骨架(四个环)

　　4、作用特点及毒性：

　　①羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物

　　钙离子，四环素牙，孕妇儿童不宜服

　　②广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，耐药和毒副作用

　　6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素(多西环素、美他环素)

　　二、盐酸多西环素

　　6位无羟基(有甲基)，稳定提高、广谱

　　三、盐酸美他环素

　　6位无羟基(有甲烯)稳定

　　立克次体、支原体、衣原体

　　练习题

　　一、配伍选择题

　　A.青霉素钠　　　　　B.头孢羟氨苄

　　C.头孢克洛　　　　　D.头孢哌酮钠

　　E.氨苄西林

　　1.化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物：(　)

　　答案：B

　　2.化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物：(　)

　　答案：C

　　3.化学名[2S,5R,6R]-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰氨基)-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐：(　)

　　答案：A

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