2018执业药师《西药一》重要考点总结：第十一章第五节

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第11章 常用药物的结构特征与作用

第五节 循环系统疾病用药

考点一：抗心律失常药(2016年C型题，共3分)

抗心律失常药物在临床上主要使用钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂和β受体拮抗剂。

【抗心律失常药归类】

Ⅰ类：钠通道阻滞剂

ⅠA：适度阻滞钠通道——奎尼丁

ⅠB：轻度阻滞钠通道——美西律、利多卡因

ⅠC：强度阻滞钠通道——普罗帕酮

Ⅱ类：β受体阻滞剂——普萘洛尔

Ⅲ类：钾通道阻滞剂——胺碘酮

1.钠通道阻滞剂

根据对钠离子通道阻滞程度的不同，钠通道阻滞剂分ⅠA、ⅠB、ⅠC三类。

(1)ⅠA类抗心律失常药：对钠离子通道具有适度的阻滞能力。代表药物：奎尼丁。

奎尼丁

【结构】从金鸡纳树皮中提炼出来的生物碱，是抗疟药物奎宁的立体异构体。奎尼丁分

子中有两个氮原子，其中，喹啉环上氮原子碱性强，可成盐，口服用药易吸收。

(2)ⅠB类抗心律失常药：对钠离子通道具有轻度的阻滞能力。代表药物：美西律。

盐酸美西律

【结构】结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键，稳定性更好。

【作用】抗心律失常、局麻双重作用。主要用于急、慢性心律失常，如室性早搏，室性心动过速，心室纤颤及洋地黄中毒引起的心律失常。

【代谢】需监测尿液pH(尿中重吸收);需监测血药浓度(治疗窗窄)。

(3)ⅠC类抗心律失常药：对钠离子通道具有强大的阻滞能力，能减低去极化最大速率，对APD无影响。代表药：普罗帕酮。

普罗帕酮

【结构】具有R、S两个旋光异构体，其药效和药动学存在显著差异。两者均有钠通道阻滞作用，在阻断β受体方面，S-型异构体活性是R-型的100倍。

【代谢】代谢物主要为5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，均有生理活性。

2.钾通道阻滞剂

胺碘酮

【结构】苯并呋喃，甲酮，二碘苯基。

【代谢】主要代谢物为N-脱乙基胺碘酮，有相似活性。胺碘酮及其代谢物结构中含有碘原子，进一步代谢较困难，易于在体内产生积蓄，长期用药导致心律失常。胺碘酮结构与甲状腺素类似，含有碘原子，可影响甲状腺素代谢。

3.β受体拮抗剂

(1)β肾上腺素受体拮抗剂抗心律失常药的构效关系

1)β受体拮抗剂药物分为芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。

关键药效团：侧链上均含有带羟基的手性中心。

2)侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与β受体激动剂的一致，即 R 构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中，S 构型(左旋体)的拮抗剂的作用大于其 R 对映体。

(2)代表药

1)芳氧丙醇胺类

①普萘洛尔

【结构】芳环为萘核。S-异构体具有强效的β受体阻断作用;临床应用其外消旋体。

【作用】非选择性的β受体阻滞剂，阻断β1受体和β2受体。普萘洛尔游离碱的亲脂性较大，主要在肝脏代谢，因此肝损害患者慎用。脂溶性大，易透过血脑屏障，产生中枢效应。

②其他芳氧丙醇胺类：选择性β1受体拮抗剂

美托洛尔(倍他洛克，具有4-甲氧乙基取代芳氧丙醇胺结构)、倍他洛尔、比索洛尔(对支气管和血管平滑肌的β1受体有高亲和力，不影响呼吸道阻力和β2受体调节的代谢效应;无明显的负性肌力效应)。

2)苯乙醇胺类

拉贝洛尔

【结构】具有α1、β1和β2拮抗活性。2个手性碳原子。S，S和R，S两个异构体无活性;S，R构型是α1受体阻断剂;R，R构型为地来洛尔，不产生体位性高血压，因有肝脏毒性而撤市。

【作用】目前临床应用4个异构体的外消旋体。拉贝洛尔因同时具有α1和β受体的阻断活性，不会显著地改变心率和心输出量，临床用于治疗原发性高血压。

索他洛尔：强效非选择性β拮抗剂，无内源性拟交感活性或膜稳定活性。

考点二：抗心绞痛药(2015年C型题，2016年A型题，共3分)

1.硝酸酯类

临床常用硝酸酯类抗心绞痛药主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。

(1)硝酸甘油

【性质】有挥发性，因硝酸酯类化合物具有爆炸性，本品不宜以纯品形式放置和运输。

【代谢】舌下含服起效快，可避免首过效应。在体内代谢生成1，2-二硝酸甘油酯，1，3-硝酸甘油酯等。

(2)硝酸异山梨酯

【结构】异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。有稳定型和不稳定型两种晶型，药用稳定型。

【性质】遇热易爆炸(共性)，效果比硝酸甘油更显著，持续时间长。

【作用】本品为血管扩张药，用于缓解和预防心绞痛。扩张血管平滑肌作用效果比硝酸甘油更显著，持续时间长。

【代谢】很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，两者均有抗心绞痛活性。

(3)单硝酸异山梨醇酯

【结构】是异山梨醇的 5-单硝酸酯。

【代谢】是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用时间长，其水溶性增大，副作用降低。

共性：硝酸酯类药物具有爆炸性，不宜以纯品形式放置和运输。硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性。

2.钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂按结构分四类：

①二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、尼莫地平

②芳烷基胺类：维拉帕米

③苯硫氮䓬类：地尔硫䓬

④三苯哌嗪：桂利嗪

(1)1,4-二氢吡啶类

【构效关系】

①1，4-二氢吡啶环是该类药必需药效团，且N1上不宜带有取代基。

②4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2位硝基，尼群、尼莫3位硝基，氨氯地平2位氯，非洛地平2,3位氯。

③3，5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳。

④2，6位上都为甲基，但氨氯地平2位是氨基醚。

【此类共性】

①光催化歧化反应→硝基苯吡啶/亚硝基苯吡啶(有毒)。

②相互作用：不宜与柚子汁同服(影响地平代谢)。

③有首过效应(除尼索地平外)。

1)硝苯地平

【结构】对称结构的二氢吡啶类药物，4位无手性碳。

【作用】用于治疗冠心病，缓解心绞痛。硝苯地平适用于各种类型的高血压。

2)尼群地平

【结构】1，4-二氢吡啶环上连接的两个羧酸酯的结构不同，4位碳原子具手性。临床用外消旋体。

【作用】本品为选择性作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，对冠状动脉的选择性更强，降压作用温和而持久。

3)非洛地平

【作用】为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用。不引起体位性低血压;对心肌亦无明显抑制作用。临床用于治疗高血压，可单用或与其他降压药合用。

4)氨氯地平

【结构】分子中1，4-二氢吡啶环的2位甲基被2-氨基乙氧基甲基取代，3，5位羧酸酯的结构不同，4位碳原子具手性，产生两个光学异构体，临床用外消旋体和左旋体。

【代谢】生物利用度接近100%，吸收不受食物影响，血药浓度稳定。

5)尼莫地平

【作用】易通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，对抗脑血管痉挛，增强脑血管流量，对局部缺血有保护作用。用于预防和治疗蛛网膜下出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍、高血压和偏头痛等。

(2)芳烷基胺类

维拉帕米

【结构】分子中含有手性碳原子，右旋体比左旋体的作用强，现用外消旋体。

【性质】呈弱碱性，化学稳定性良好，甲醇溶液不稳定。

【代谢】主要代谢物为N-脱甲基化物。去甲维拉帕米保持了大概20%母体活性，并且能够达到甚至超过母体的稳定血药浓度。

(3)苯硫氮䓬类

地尔硫䓬

【结构】分子结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，D-顺式异构体(2S、3S异构体)活性最高。

【作用】高选择性钙离子通道阻滞剂，具有扩张血管作用。

考点三：抗高血压药(2016年A型题，2017年X型题，共2分)

1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂

基于化学结构可将 ACE抑制剂分成三类：含巯基的ACE抑制剂、含二羧基的ACE抑制剂和含磷酰基的ACE抑制剂。

ACE抑制剂可单独使用或与其他药物联用。特别适用于患有充血性心力衰竭、左心室功能紊乱或糖尿病的高血压患者。ACE抑制剂副作用多，最主要的副作用是引起干咳。

(1)卡托普利

【结构】两个手性羰，含巯基的ACE抑制剂的唯一代表，巯基可与酶中的锌离子有效结合，为关键药效团，但会产生皮疹和味觉障碍;由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应形成二硫键;卡托普利分子中含有脯氨酸片段，也是产生药效的关键药效团。

(2)依那普利

【结构】双羧基ACE抑制剂药物的代表，分子中含三个手性中心，均为S构型。

【作用】依那普利是前体药物，口服给药后在体内水解代谢为依那普利拉。依那普利拉是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，抑制血管紧张素Ⅱ的生物合成，导致全身血管舒张，血压下降。

(3)赖诺普利

【结构】结构中含碱性的赖氨酸基团取代了经典的丙氨酸残基;且具有两个没有被酯化的羧基。赖诺普利和卡托普利是当前唯一使用的两个非前药的ACE抑制剂。

(4)贝那普利(七元环)、雷米普利(双五元环)

【作用】含双羧基的 ACE 抑制剂，是前药，酯水解生成羧酸，产生活性。

(5)福辛普利

【结构】含磷酰基的 ACE 抑制剂。

【作用】体内代谢生成福辛普利拉而发挥作用，是前药。

2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

(1)氯沙坦

【结构】分子中含四氮唑取代联苯和咪唑环结构。

【性质】①四氮唑结构呈酸性，可成钾盐;②代谢产物羟甲基氧化成甲酸，活性更强。

【作用】第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，无干咳副作用。

(2)缬沙坦

【结构】不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂，作用稍高于氯沙坦，分子中的酰胺基与氯沙坦的咪唑环上的N为电子等排体，与受体形成氢键。

【作用】用于各类轻、中度高血压，尤其对ACE抑制剂不耐受的患者。

(3)厄贝沙坦

【结构】缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物，但与受体结合的亲和力却是氯沙坦的10倍。

【作用】治疗原发性高血压，合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。

(4)替米沙坦

【结构】分子中不含四氮唑基的AⅡ受体拮抗剂，酸性基团为羧酸。

【作用】是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体1(AT1型)拮抗剂，与AT1受体(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)具有较高亲和性。替米沙坦是该类药物中半衰期最长(达24h)、分布体积最大(达500升)的药物。用于治疗原发性高血压。

(5)坎地沙坦酯

【结构】与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。

【代谢】坎地沙坦酯是前药，在体内迅速、完全代谢成活性化合物坎地沙坦。

考点四：调节血脂药(2015年A型题，2017年A型题，共2分)

1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂的基本结构：

【他汀类共性】①主要降低胆固醇(TC);②副作用：肌肉疼痛或横纹肌溶解，特别是西立伐他汀;③必需结构：3，5-二羟基羧酸(内酯必须水解生效)

【分类】天然及半合成改造药物：洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;人工全合成药物，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

(1)洛伐他汀

【代谢】体外无HMG-CoA还原酶抑制作用，进入体内后内酯环水解为3，5-二羟基戊酸才表现出活性。3，5-二羟基戊酸与其关键药效团十氢化萘环间，存在乙基连接链，洛伐他汀有8个手性中心，若改变手性中心的构型，将导致活性的降低，但十氢化萘环上酯侧链的立体化学对活性影响不大。

【作用】竞争性抑制HMG-GoA还原酶，选择性高，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中HDL水平。临床用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症及缺血性脑卒中的防治。

(2)辛伐他汀

【结构】比洛伐他汀十氢萘环侧链多一个甲基取代基，使其亲脂性略有提高，辛伐他汀的活性比洛伐他汀略高。

(3)普伐他汀

【结构】洛伐他汀内酯环开环成3，5-二羟基戊酸，十氢萘环3位羟基取代甲基所得。

【作用】普伐他汀比洛伐他汀具有更大的亲水性，减少了药物进入亲脂性细胞，对肝组织选择性更好，从而减少洛伐他汀偶尔出现的副作用。

(4)氟伐他汀

【结构】第一个通过全合成得到的他汀类药物，吲哚环替代洛伐他汀分子的双环，内酯环打开与钠成盐后得到氟伐他汀钠。

【代谢】氟伐他汀水溶性好，口服吸收迅速而完全，与蛋白结合率较高。

(5)阿托伐他汀

【结构】全合成HMG-CoA还原酶抑制剂，吡咯环替代洛伐他汀分子的双环，具有开环的二羟基戊酸侧链。

【作用】用于各型高胆固醇血症和混合型高脂血症;也可用于冠心病和脑卒中的防治。本品可降低心血管病的总死亡率，亦适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后。

(6)瑞舒伐他汀

【结构】全合成的他汀类药物，其分子双环部分改成了多取代的嘧啶环。

【作用】本品适用于经饮食控制和其他非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常症。

2.苯氧乙酸类药物

苯氧乙酸类降血脂药物主要降低甘油三酯，此类药物可明显的降低VLDL，并可调节性的升高HDL的水平及改变LDL的浓度。苯氧乙酸类药物的基本结构：

(1)氯贝丁酯

【结构】苯氧乙酸类药物代表药物，其结构可分为芳基和脂肪酸两部分。结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要结构。

(2)非诺贝特

【结构】苯氧乙酸，异丙酯，苯环的4位是4-氯苯甲酰基，非诺贝特整个分子的脂溶性略大。

【作用】非诺贝特在体内迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用。具有明显的降低胆固醇，甘油三酯和升高HDL的作用。临床上用于治疗高脂血症，尤其是高甘油三酯血症、混合型高脂血症。

(3)吉非罗齐

【作用】非卤代的苯氧戊酸衍生物，能显著降低甘油三酯和总胆固醇，主要降低VLDL，而对LDL的影响较少，但可提高HDL。

(4)苯扎贝特

【结构】游离羧酸，含Cl

【作用】降低甘油三酯的作用比降低胆固醇为强，也使HDL升高。此外，本品尚可降低血纤维蛋白原。临床上用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。

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