2018执业药师《西药一》重要考点总结：第十一章第七节

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第11章 常用药物的结构特征与作用

第七节 抗菌药物

考点一：β-内酰胺类抗菌药物(2015年B型题、C型题，2017年B型题，共6分)

依据与β-内酰胺环稠合物结构的不同，可将β-内酰胺类抗生素分成青霉素类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类。

1.青霉素类

(1)青霉素

【结构特征】含有四元的β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合的结构，分子张力较大;酸或碱性条件下，β-内酰胺环均可发生裂解，故青霉素不能和碱性药物(如氨基糖苷类抗生素)合用;易水解(钠盐/钾盐粉针剂)。

【相互作用】合用丙磺舒，青霉素增效(排泄速度降低)。

【过敏反应】交叉过敏反应：共同抗原决定簇——青霉噻唑高聚物。

【三大缺点】不耐酸(不能口服)、不耐酶、抗菌谱窄。

(2)氨苄西林

【结构】青霉素6位酰胺侧链引入苯甘氨酸。

【作用】可口服给药的广谱抗生素。

3)阿莫西林(羟氨苄西林)

【结构】氨苄西林结构中苯甘氨酸的苯环4位引入羟基，提高口服生物利用度。

氨苄西林和阿莫西林水溶液不太稳定，若水溶液中含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。

(4)哌拉西林

【结构】氨苄西林侧链氨基引入哌嗪酮酸基团。

【作用】具有抗假单孢菌活性，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。

2.头孢菌素类

结构特点：比青霉素稳定(双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小);对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏。

构效关系：头孢菌素7位酰胺基是抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱提高抗菌活性有至关重要的作用。7位酰胺基为(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸时，抗菌谱广，抗菌强度高，且稳定性好;7α-氢原子若被α-甲氧基取代，可增加对β-内酰胺酶的稳定性;噻嗪环上硫原子对抗菌活性影响较大，3位取代基可明显改变抗菌活性和药动学性质。

(1)第一代头孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。包括头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林。

①头孢氨苄

【结构】C-7位氨基上为苯甘氨酸侧链，C-3位乙酰氧甲基换成甲基。

【作用】半合成头孢菌素药物，酸性条件下稳定，可口服。

②头孢唑林

【结构】C-3位甲基上连5-甲基-2-巯基-1，3，4-噻二唑杂环，C-7位氨基上连四氮唑乙酰基，通常钠盐注射给药。

(2)第二代头孢菌素：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代强，抗革兰阳性菌的作用较第一代低。包括头孢克洛、头孢呋辛和头孢呋辛酯。

①头孢克洛

【结构】头孢氨苄的C-3位甲基以卤素替代，可口服的半合成头孢菌素。

【性质】由于氯原子的亲脂性比甲基强，口服吸收好。

②头孢呋辛

【结构】C-7位氨基连有顺式的甲氧肟基酰基侧链，对β-内酰胺酶高度稳定;C-3位为氨基甲酸酯，改变药动学性质。

【性质】头孢呋辛的极性较大，其钠盐可供注射。

(3)第三代头孢菌素：7位氨基侧链多连接2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基，对多数β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮、头孢曲松。

①头孢哌酮

【结构】C-3位甲基上引入硫代甲基四氮唑杂环，可提高其抗菌性并显示良好的药动学性质，血中浓度较高;C-7位将头孢羟氨苄的氨基上引入乙基哌嗪二酮侧链，抗菌活性提高。

②头孢曲松

【结构】C-3位上引入酸性较强的6-羟基-1，2，4-三嗪-5-酮，独特的非线性剂量依赖性药动学性质。

【作用】以钠盐注射给药，可广泛分布全身组织和体液，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。

(4)第四代头孢菌素：在第三代的基础上3位引入季铵基团，例如头孢匹罗和头孢吡肟。季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性;对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。

【头孢类总结】

A.共性：β内酰胺环+氢化噻嗪(3位和侧链取代基不同)

B.1代：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林(噻二唑、四氮唑)

2代：头孢克洛(Cl)、头孢呋辛(氨基甲酸酯、甲氧肟)

3代：头孢哌酮(四氮唑、哌嗪酮酸)、头孢曲松(三嗪、氨基噻唑、甲氧肟)

4代：头孢匹罗、头孢吡肟(季铵、氨基噻唑、甲氧肟)

C.1代～3代：对β内酰胺酶稳定性↑，G-作用↑，G+作用↓

4代：对β内酰胺酶超稳定，对G+，G-菌都有高度活性

3.其他β-内酰胺类

(1)氧青霉烷类

克拉维酸

【结构】由β-内酰胺环和氢化异?唑环骈合而成。

【性质】张力比青霉素大，易接受β-内酰胺酶中亲核基团，如羟基、氨基的进攻，进行不可逆的烷化，使β-内酰胺酶彻底失活。

【作用】一种“自杀性”的酶抑制剂，β-内酰胺酶的不可逆抑制剂。临床使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂。

2)青霉烷砜类

包括：舒巴坦、舒他西林、舒巴坦头孢哌酮复方制剂、他唑巴坦。

①舒巴坦

【作用】青霉烷砜类代表药物，广谱、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。其活性比克拉维酸低，但稳定性却强得多。

②舒他西林

【结构】氨苄西林与舒巴坦按1：1的形式以次甲基相连形成双酯结构的前体药物。

③他唑巴坦：不可逆竞争性β内酰胺酶抑制剂。

(3)碳青霉烯类：

①亚胺培南

【结构】去S为二氢吡咯环，3位S末端N-亚胺甲基，增加稳定性;

【作用】单独使用时，受肾肽酶分解失活，需和酶抑制剂西司他丁钠合用。

②美罗培南

【结构】4位甲基的广谱碳青霉烯类抗生素

【作用】不被肾肽酶分解，使用时不需并用酶抑制剂。

4)单环β-内酰胺类

氨曲南

【结构】N原子上连有强吸电子磺酸基团，有利于β-内酰胺环打开;C-2位的α-甲基可增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。

【作用】全合成单环β-内酰胺抗生素。

考点二：氨基糖苷类抗菌药物

【此类共性】氨基糖+氨基醇→苷;呈碱性(多氨基);水溶性较高(含多羟基);旋光性;耳、肾毒性;耐药性(产生钝化酶)。

氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

阿米卡星

【结构】卡那霉素分子链霉胺部分引入氨基羟丁酰基侧链。阿米卡星结构中所引入的α-羟基酰胺结构含有手性，为L-(-)型;若为D(+)型抗菌活性大为降低;若为DL(±)型抗菌活性降低一半。

【作用】引入基团产生的立体障碍，降低了对钝化酶的结构适应性。对卡那霉素有耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。

考点三：大环内酯类抗生素

由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素，结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。大环内酯类抗生素主要有红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等。

(1)红霉素

【结构】是由红色链丝菌产生的抗生素, 红霉内酯环为14个原子的大环。

【性质】红霉素水溶性较小,只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。

(2)琥乙红霉素

【作用】在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用。为口服红霉素的替代品种，无味。

(3)克拉霉素

【结构】红霉素C-6位羟基的甲基化产物。6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中稳定性。

(4)罗红霉素

【结构】修饰红霉素C-9羰基，可阻止C-6羟基与C-9羰基缩合。

【作用】化学稳定性好，口服吸收迅速，具最佳的治疗指数，副作用小，抗菌作用比红霉素强6倍，肺组织浓度较高。

(5)阿奇霉素

【结构】将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经过还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。

【性质】阿奇霉素碱性增大，具有独特的药动学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。

考点四：四环素类抗菌药物

1.结构特征

由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，均为两性化合物，利用4位α-二甲氨基的碱性，制备盐酸盐。天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。

2.理化性质

(1)在干燥条件下固体比较稳定，但遇日光可变色，酸性及碱性条件均不稳定。

脱水反应：酸性条件下，C-6羟基与C-5α氢发生反式消除，生成橙黄色脱水物。

差向异构化：酸性条件下，C-4二甲氨基发生可逆性的异构化反应，生成差向异构体，其活性极低，且毒性较大。差向异构化发生的程度：金霉素>四环素>土霉素。

开环反应：碱性条件下，C-6羟基与C-11羰基形成内酯结构。

(2)结构中羟基、烯醇基及羰基与金属离子络合。

与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐;与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。四环素类药物能和钙离子形成螯合物，沉积在骨骼和牙齿上使牙齿变黄，故孕妇和婴幼儿应禁用或慎用。

(3)代表药物

①多西环素

【结构】除去土霉素6位羟基所得，稳定性提高。

②盐酸米诺环素

【结构】四环素脱去6位甲基和6位羟基，同时在7位引入二甲氨基得到的衍生物。

【作用】对酸很稳定，口服吸收很好，目前治疗中活性最好的四环素类药物。

考点五：喹诺酮类抗菌药(2015年C型题，2017年B型题，共3分)

1.结构特征

①母核：1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

②靶点：DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。

③药效团：3位羧基和4位羰基(必需)。

④副作用：3羧4酮-极易和金属离子络合;8位F-光毒性。

2.代表药物

典型药物有诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星等。

(1)诺氟沙星

【结构】第一个在喹诺酮分子引入氟原子的药物，6位引入的氟原子，7位哌嗪基。

【性质】6位氟原子增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性，使抗菌活性增加;7位哌嗪基的碱性，使整个分子碱性和水溶性增加，抗菌活性增加。

(2)盐酸环丙沙星

【结构】诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代，具有最低抑菌浓度。

(3)左氧氟沙星

【结构】喹诺酮1位和8位成环，含手性碳原子，药用为左旋体，这源于其对DNA螺旋酶的抑制作用和抗菌作用大于右旋异构体。

临床也用外消旋体氧氟沙星，左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点：①活性为氧氟沙星的2倍;②水溶性好，为氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂;③毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者。

(4)洛美沙星

【结构】6位和8位同时引入两个氟原子，并在7位引入3-甲基哌嗪。

【性质】8位氟原子可提高口服生物利用度，但可增加其光毒性;7位取代基3-甲基哌嗪，可延长消除半衰期，可一天给药一次。

(5)莫西沙星

【结构】8-甲氧基喹诺酮类抗菌药。8-甲氧基使莫西沙星具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性;对光稳定且潜在光毒性很低。7位二氮杂环取代使其耐药性降低。

【作用】具有广谱抗菌活性，莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌，及非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌菌有抗菌活性。临床适应证为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁)。

考点六：磺胺类抗菌药物(2017年B型题，共1分)

磺胺类药物的基本结构：对氨基苯磺酰胺。

对氨基苯磺酰胺为必需结构，须能被酶分解或还原为游离氨基才有效。磺胺类药物的作用靶点是细菌的二氢蝶酸合成酶(DHFAS)，使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。

(1)甲氧苄啶(TMP)

【作用】抗菌增效剂，二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制其生长繁殖。

【联合用药】磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，甲氧苄啶能阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。二者合用，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍。

(2)磺胺甲噁唑(又名新诺明，磺胺甲基异噁唑(SMZ))

【作用】抗菌谱广，抗菌作用强，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。吸收或排泄缓慢。与抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)按5：1比例配伍合用，其抗菌作用可增强数倍至数十倍。

(3)磺胺嘧啶

【作用】进入脑脊液的浓度超过血药浓度一半可达到治疗浓度。磺胺嘧啶分子有较强酸性，可制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。

考点七：抗结核分枝杆菌药

代表药物异烟肼及其腙的衍生物。

(1)异烟肼

【结构】以吡啶为母体，在4位上连有甲酰肼或异烟酸和水合肼的形成酰肼，其分子中的酰肼基可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合。

【代谢】异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，大部分代谢为失活物质。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼;另一种水解产物为乙酰肼，是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。

(2)吡嗪酰胺

【作用】是烟酰胺的生物电子等排体;具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。

(3)乙胺丁醇

【结构】含两个构型相同的手性碳，分子呈对称性仅有3个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200-500倍，药用右旋体。

考点八：抗真菌药

咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑、益康唑、酮康唑等;三氮唑类代表药物有氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。

(1)氟康唑

【结构】含2个弱碱性的三氮唑环和1个亲脂性的2，4-二氟苯基，具有一定的水溶性。

(2)伊曲康唑

【结构】含1，2，4-三氮唑和1，3，4-三氮唑，且分别位于苯基取代哌嗪两端，脂溶性较强，因此在体内某些脏器组织中浓度较高。

【代谢】在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑强，但半衰期短。

(3)伏立康唑

【结构】三氮唑、氟代嘧啶。

【作用】是为改善氟康唑水溶性设计得到衍生物，具有广谱性抗真菌药物。

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