2018执业药师《西药一》重要考点总结：第十一章第九节

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第11章 常用药物的结构特征与作用

第九节 抗肿瘤药

考点一：直接影响 DNA 结构和功能的药物(2016年C型题，2017年B型题，共4分)

烷化剂是直接影响DNA结构和功能的主要药物，是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物。烷化剂药物按化学结构可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。

【分类归属】

(1)氮芥类烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑;

(2)乙撑亚胺类烷化剂：塞替派、替哌;

(3)金属配合物类：顺铂、卡铂、奥沙利铂;

(4)拓扑异构酶抑制剂：①喜树碱、伊立替康、拓扑替康;②依托泊苷、替尼泊苷;多柔比星、柔红霉素、表柔比星。

1.氮芥类(β-氯乙胺类化合物)

氮芥类药物产生烷基化的关键药效基团是β-氯乙胺。氮芥类药物结构分烷基化部分和载体部分。载体部分可改善该类药物在体内的吸收、分布等药物的动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。

氮芥类抗肿瘤药主要有美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等。

环磷酰胺

【结构】氮芥的氮上连有吸电子的环状磷酰胺内酯。

【作用】①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低;②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，均是强烷化剂。

【同类】异环磷酰胺(前药，与尿路保护剂美司钠合用)、美法仑(L-苯丙氨酸载体)。

2.乙撑亚胺类

典型药物：塞替派和替派。

塞替派

【结构】塞替派结构中氮杂环丙环基团可分别与核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，生成塞替派-DNA的烷基化产物，为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞的各个时期均有影响。

【代谢】含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大。塞替派进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用，可认为是替哌的前体药物。

【作用】塞替派可直接注射入膀胱，是临床治疗膀胱癌的首选药物。

3.金属配合物抗肿瘤药物

金属配合物类作用机制是：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。

(1)顺铂

【结构】二氯二氨合铂，是顺式体，反式无效。

【作用】顺铂的水溶性差，仅能注射给药，并伴有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。

(2)卡铂

【结构】含环丁烷二羧酸结构，第二代铂配合物。

【作用】其理化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。卡铂和顺铂二者的肾脏毒性有明显差异。

(3)奥沙利铂

【结构】草酸根(1R，2R-环己二胺)合铂，手性铂配合物。

【作用】奥沙利铂结构中的手性1，2-环己二胺配体通过嵌入在DNA大沟中，从而影响错配修复(MMR)和复制分流(细胞通过损伤的DA位置合成DNA的能力)耐药机制，可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株，是第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂。对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株有显著的抑制作用。

4.拓扑异构酶抑制剂

(1)作用于拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂

主要有喜树碱及其衍生物，如羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康等。

1)羟基喜树碱

【作用】不溶于水，微溶于有机溶剂。从喜树中分离得到，含量低于喜树碱，但抗肿瘤活性更高，毒性较小。临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗，毒性比喜树碱低。

2)伊立替康

【结构】7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)结构中引入羰酰基哌啶基哌啶侧链，可与盐酸成盐，得到的水溶性药物。

【作用】伊立替康在体内(主要是肝脏)代谢生成 SN-38而起作用，属前体药物。

3)拓扑替康

【作用】半合成，水溶性;主要用于转移性卵巢癌。

(2)作用于拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂

主要有生物碱类和抗生素类。

1)生物碱类抗肿瘤药

生物碱类药物表鬼臼霉素的衍生物依托泊苷和替尼泊苷。

①依托泊苷

【结构】在鬼臼毒素的结构基础上通过4'-脱甲氧基4-差向异构化得到4'-脱甲氧基表鬼臼毒素，再经数步反应制得。

【作用】细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。延长药物的给药时间，可能提高抗肿瘤活性。水溶性差，毒性较低，对单核细胞白血病有效，完全缓解率也高，为小细胞肺癌化疗首选药物。

②依托泊苷磷酸酯

【结构】依托泊苷4'位酚羟基上引入磷酸酯得到的衍生物，前药，其水溶性得到增加。

③替尼泊苷

【作用】脂溶性高，脑瘤首选。

2)蒽醌类抗肿瘤抗生素

主要代表有阿霉素和柔红霉素。

①多柔比星(阿霉素)

【性质】蒽环糖苷抗生素。临床常用其盐酸盐。由于共轭蒽醌结构，为桔红色针状结晶。易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定易迅速分解。具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。

【作用】多柔比星是广谱的抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体肿瘤。不良反应主要为骨髓抑制和心脏毒性。

②柔红霉素

【结构】多柔比星和柔红霉素的结构差异仅在C-9侧链上为羟乙酰基和乙酰基。

【作用】柔红霉素的作用与多柔比星相同，临床上主要用治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。

考点二：干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)

抗代谢抗肿瘤药物通过抑制肿瘤细胞生存和复制必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。选择性较小，对正常增殖较快细胞(骨髓、消化道黏膜)也有毒性。临床常用的嘧啶类、嘌呤类、叶酸类抗代谢药。

1.嘧啶类抗代谢物

(1)尿嘧啶抗代谢物：主要有氟尿嘧啶、去氧氟尿苷等。

氟尿嘧啶(5-FU)

【作用】氟尿嘧啶须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化后，才具有细胞毒性。氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。

【同类】去氧氟尿苷(氟尿嘧啶前药;对肿瘤组织有选择作用)。

(2)胞嘧啶抗代谢物：主要有阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨。

阿糖胞苷

【结构】内源性脱氧胞苷2'-OH衍生物。

【作用】2位羟基可产生空间障碍，妨碍嘧啶碱基绕着核苷酸键的旋转，使阿糖胞苷酸的碱基不能像多脱氧核苷酸那样正常堆积，发挥抗癌作用。

吉西他滨：双F取代;二或三磷酸化后起效。

卡培他滨：5-FU的前药;比5-FU的疗效/毒性比高。

2.嘌呤拮抗剂

嘌呤类抗代谢物有次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物以及腺嘌呤核苷拮抗物。

巯嘌呤

【结构】黄嘌呤6位羟基以巯基取代得到的衍生物。

【作用】巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)。用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

3.叶酸拮抗剂

叶酸拮抗剂主要有甲氨蝶呤、亚叶酸钙和培美曲塞(多靶点抑制剂)。

甲氨蝶呤

【性质】在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

【作用】二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。

考点三：抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂的药物)(2016年B型题，共1分)

1.长春碱类

主要有长春碱和长春新碱，对淋巴白血病有较好的治疗作用，临床采用硫酸盐。

(1)长春碱

【结构】分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，在光照或加热下很容易变色。长春碱具有热不稳定性。

(2)长春新碱

【结构】将长春碱的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代。

【作用】对光敏感，，静脉滴注时应避免日光直接照射。长春新碱对动物肿瘤的疗效比长春碱好，对神经系统毒性较突出，可能发生运动障碍和骨髓抑制，胃肠道反应较轻。

(3)长春瑞滨

【结构】长春碱结构改造的衍生物。

【作用】本品的神经毒性比其他长春碱类药物低。长春瑞滨对肺癌，尤其对非小细胞肺癌的疗效好，还用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治疗。

2.紫杉烷类

(1)紫杉醇

【作用】广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。

(2)多西他赛

【结构】由10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到的又一个紫杉烷类抗肿瘤药物，结构上与紫杉醇有两点不同：一是10位碳上的取代基，二是3'位上的侧链。

【作用】水溶性比紫杉醇好，毒性较小，但抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体肿瘤都有效。

考点四：调节体内激素平衡的药物(2016年B型题，共1分)

1.雌激素调节剂

(1)雌激素调节药物：他莫昔芬、托瑞米芬。

(2)芳构酶抑制剂：氨鲁米特、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。

他莫昔芬

【结构】三苯乙烯类抗雌激素药物，分子中具有二苯乙烯的基本结构，存在顺、反式几何异构体，药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式。

【代谢】给药后由CYP3A4进行脱甲基化得到主要代谢物N-脱甲基他莫昔芬，具有抗雌激素活性。

2.雄激素拮抗剂

氟他胺

【结构】酰胺类，三氟甲基。

【作用】非甾体类抗雄激素药物，除具有抗雄激素作用外，无任何激素样作用。氟他胺用于前列腺癌或良胜前列腺肥大，与亮脯利特合用(宜同时开始和同时持续使用)治疗转移性前列腺癌，可明显增加疗效。

考点五：靶向抗肿瘤药(2016年B型题，共1分)

靶向抗肿瘤药多为酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼。

(1)伊马替尼

【结构】苯胺基嘧啶类

【作用】酪氨酸激酶抑制剂，抑制酪氨酸激酶受体通路。

(2)吉非替尼

【作用】治疗非小细胞肺癌的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

考点六：放疗与化疗的止吐药

通过拮抗5-HT3受体的止吐药已经成为抗肿瘤治疗中辅助使用的止吐药，主要有昂丹司琼，格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼。

(1)盐酸昂丹司琼

【结构】由咔唑酮和2-甲基咪唑组成，咔唑环上的3位碳具有手性，R-异构体活性大，临床上使用外消旋体。

【作用】强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。昂丹司琼可用于治疗癌症患者的恶心呕吐症状，辅助癌症患者的药物治疗，其止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%;无锥体外系的副作用，毒副作用极小。昂丹司琼还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。

(2)格拉司琼

【结构】由吲唑环和含氮双环组成。

【作用】选择性高，无锥体外系反应等副作用。剂量小，半衰期较长，每日仅需注射一次。

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