生物化学第八章抗生素复习笔记_2016年临床执业医师考试生物化学笔记精选

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　　(二)作用机理

　　1.抑制核酸的合成有些抗生素可抑制核酸的合成，其抑制机理是多种多样的。例如，博莱霉素可引起DNA链的断裂;丝裂霉素C能与DNA形成交联，抑制DNA的复制;利福霉素则通过与细菌RNA聚合酶的结合来抑制转录反应。

　　2.抑制蛋白质的合成蛋白质的合成十分复杂，（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）因此抑制的作用点也很多。

　　(1)抑制氨基酸的活化。例如，吲哚霉素是色氨酸的类似物。

　　(2)抑制蛋白质合成的起始。如氨基环醇类抗生素。链霉素与小亚基结合。

　　(3)抑制肽链的延伸。如四环素，封闭小亚基的氨酰位点。氯霉素主要是与细菌核糖体的50S亚基结合而抑制肽酰基转移反应。

　　(4)使翻译提前终止。如嘌呤霉素。

　　3.改变细胞膜的通透性多肽抗生素如多粘菌素E、短杆菌素S等具有表面活性剂的作用，能降低细菌细胞膜的表面张力，改变膜的通透性，甚至破坏膜的结构。这样细胞内物质外泄，使细菌死亡。

　　4.干扰细胞壁的形成青霉素、头孢菌素等可干扰细胞壁的形成，使细菌变形，甚至破裂、死亡。

　　5.干扰细菌的能量代谢。如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。

　　四、来源

　　(一)微生物来源

　　抗生素的来源广泛，但最主要的是微生物，特别是土壤微生物，占70%左右。有应用价值的抗生素几乎都是微生物产生的。

　　1.放线菌目是抗生素的主要来源，（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）已知的抗生素中有45%是放线菌产生的。其中主要集中在链霉菌属，其次是小单孢菌属和诺卡氏菌属。此外，近年来有许多新抗生素来源于这三个属以外，即所谓稀有放线菌属。链霉菌属发现最早，研究最多，常见的链霉素、土霉素、四环素等都来自链霉菌属。

　　2.细菌对细菌的研究比放线菌长，但一直因为毒性较大而应用不多。芽孢杆菌属的多粘芽孢杆菌和枯草杆菌，假单孢菌属的绿脓杆菌和肠道细菌是主要来源。芽孢杆菌产生的多数是肽类，如多粘菌素和短杆菌肽等。其中多粘菌素类是重要的抗革兰氏阴性细菌的抗生素之一。这些抗生素肾毒性较大，主要作为局部用药。

　　3.真菌主要来自不完全菌纲曲霉菌科的青霉属和曲霉属，以β内酰胺类为主。

　　(二)非微生物来源

　　植物中，长春花碱等用于抗肿瘤，从卫矛科植物中提取出的美登素对有丝分裂有显著的抑制作用。

　　近年来，人们开始从海洋生物中寻找抗生素。从海绵动物门中得到了多种新颖独特的抗微生物、抗肿瘤、抗病毒的化合物，如具有抗病毒作用的核苷类化合物等。

　　此外，化学诱变、基因工程技术等技术已经用于菌种改良，半合成抗生素已经大规模生产。

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　　第二节重要抗生素简介（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）

　　一、β-内酰胺类抗生素

　　主要包括青霉素和头孢菌素两大类。有天然的和半合成的两类，都有一个β内酰胺环。可通过抑制转肽酶干扰细胞壁的合成。主要抗革兰氏阳性菌，但有些经过改造的可抗阴性菌。青霉素的使用使人类寿命出现第二次飞跃(牛痘为第一次)，提高了20岁。1980年全世界抗生素总产量为25000吨，其中青霉素17000吨，头孢1200吨。下面简单介绍青霉素的一些特点。

　　1.结构由母核与侧链构成，侧链决定其特异性。母核包括β内酰胺环和四氢噻唑环。

　　2.理化性质是一元酸，可成盐。其盐易溶于水，酸易溶于有机溶剂。医药上常用钾盐和钠盐，为白色结晶或粉末。水溶液不稳定，极易失效。不耐热，一般冰箱保存。其盐的结晶纯品干燥时可室温保存数年。

　　酸、碱、重金属及青霉素酶可使其β内酰胺环破裂，导致失效。青霉素酰化酶可使其侧链裂解下来，得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)。它是青霉素半合成的母核，在上面再连接其他侧链，即可得到不同的青霉素。

　　3.改造对青霉素的改造主要有三种方法：改造母核、更换侧链、与其他物质结合(通过羧基成盐)。

　　更换侧链有生物合成法和半合成法，前者是在发酵液中加入各种侧链前体，后者是在母核上人工连接各种侧链。半合成以前多采用化学法，由于三废污染较大，现在采用酶促合成，用大肠杆菌或巨大芽孢杆菌的青霉素G酰化酶裂解廉价的青霉素G，再用黑色假单孢杆菌的青霉素酰化酶催化苯甘氨酸与母核的缩合，即可得到广谱的氨苄青霉素。因为第二步的酶不催化苯乙酸的缩合，所以第一步反应后不必分离，可直接进行缩合反应。

　　羧基上的改造，主要是与钾、钠、铵或某些有机碱成盐。钾盐和钠盐易溶于水，适于肌肉或静脉注射，作用快;普鲁卡因青霉素复盐难溶，肌注可起缓释作用，延长其在血液中的持久性。

　　母核的改造，除直接重排噻唑环外，还可用其他结构相似的母核。

　　头孢菌素与青霉素相似，其母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，含有二氢噻嗪环。头孢菌素较耐酸和重金属，毒性低，但天然头孢活性较低，常用半合成进行改造。

　　二、多肽类抗生素（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）

　　绝大多数肽类抗生素是由细菌或放线菌产生的，特别是芽孢杆菌属，能极为专一地产生肽类抗生素。菌株往往合成一系列很相似的抗生素，相互只差几个氨基酸。

　　肽类抗生素只有一小部分呈线状，其余都是大的环状化合物，称为环状肽。有些完全由氨基酸以肽键构成，称为纯肽;有些含有非氨基酸成分，称为杂肽。

　　与其他肽或蛋白质相比，肽类抗生素有以下特点：

　　1.常出现特殊氨基酸，而某些普通氨基酸(组氨酸、甲硫氨酸等)却很少见。常有D-氨基酸、β-氨基酸、不饱和的、N-甲基化的、带有复杂杂环的氨基酸。

　　2.常有非氨基酸成分，如脂肪酸、脂肪胺、羟基酸、糖、杂环和金属等。

　　3.有特殊结构，如4-16个残基组成的大环、大环上附加的小环等，却没有游离的氨基和羧基。

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　　4.分子量小，在300-3000之间，平均1000。

　　5.彼此之间非常相似。

　　6.能抵御酶的进攻。

　　7.不是由核糖体合成，（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）而是由特殊的酶合成。

　　博莱霉素是线状肽中研究较多，有临床价值的代表。它是碱性水溶性糖肽复合物，起抗癌作用。优点是对骨髓细胞无毒，无免疫原性。缺点是抗癌谱窄 (鳞状细胞癌、恶性淋巴肉瘤)，肺毒性较大。经多种改造，可降低毒性及扩大抗癌谱。它有选择地与DNA结合，从而抑制有丝分裂，使DNA双链结构不稳定，并引起单链断裂。它还抑制DNA连接酶的作用，促进DNA酶的活性，并进行DNA的降解。

　　多粘菌素是环状肽的代表，含脂肪酸。碱性，抗革兰氏阴性菌，不诱导细菌耐药性的发展。各种组分抗菌谱几乎无差别。有轻微毒性，主要是肾毒性和神经毒性。多粘菌素B和E毒性较低，首先应用。主要机制是引起细菌细胞膜损伤，使胞内物质泄漏。

　　三、氨基环醇类

　　含有环己醇及氨基糖，（环球网校医学考试网整理生物化学第八章抗生素复习笔记）又称氨基糖苷类。抗菌能力强，作用广泛，临床上用于治疗细菌感染。链霉素、卡那霉素等都属于此类。可影响核糖体与信使RNA及转运RNA的结合，使蛋白质合成停止。

　　极性强，易溶于水。一般呈碱性，可成盐。无色，有旋光性。通常对热、稀酸、稀碱稳定。抗菌谱较广，细菌能产生抗药性主要原因是产生钝化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶等，将药物酰化、磷酸化等。有交叉耐药现象，即一种酶抑制多种药物。

　　对肾脏及听觉有害，有累积性，长期使用可引起耳聋。毒性与氨基有关，氨基越多，毒性越大。

　　四、安莎霉素类

　　含安莎桥链结构，即以一个脂肪链连接芳香核的两个不相邻位置。根据芳香核的不同，可分为苯安莎霉素和萘安莎霉素。前者如有极高抗白血病活性的美登素，后者主要有抗结核的利福霉素。利福霉素作用于细菌的RNA多聚酶，对动物酶几乎无作用。美登素可抑制微管形成，从而抑制真核细胞有丝分裂。

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