生物化学第九章激素复习笔记_2016年临床执业医师考试生物化学笔记精选

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　　第二节激素的作用机理（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）

　　激素的调节效应是由专一性激素受体介导的。激素到达靶细胞后，与相应的受体结合，形成激素-受体复合物，后者将激素信号转化为一系列细胞内生化过程，表现为调节效应。两类定位不同的受体，发挥调节作用的机理不同。通过表面受体起作用的激素，调节酶的活性，其效应快速、短暂;通过细胞内受体起作用的激素，调节酶的合成，其效应缓慢、持久。

　　一、分类

　　1. cAMP机制，如肾上腺素

　　2. 磷酸肌醇机制，如5-羟色胺

　　3. 酪氨酸激酶机制，如胰岛素

　　4. 基因表达机制，如类固醇激素

　　二、第二信使模式

　　(一)第二信使

　　含氮激素有较强的极性，不能进入靶细胞(甲状腺素例外)，通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。这些激素称为第一信使，与受体结合后，在细胞内形成传递信息的第二信使，发挥作用。激素的前三种作用机制都属于第二信使模式。已经发现的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)等。

　　他们具有以下特点：

　　1.由激素引发形成

　　2.合成与灭活容易(可通过一步反应完成)

　　3.浓度低(在10-7mol/L以下)，变化大，寿命短

　　4.生成与灭活都受激素控制，（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）能及时有效地调控其浓度水平

　　5.能调节细胞的代谢。

　　(二)第二信使的生成

　　激素-受体-第二信使调节系统的膜内装置包括三部分：受体、G蛋白和催化第二信使形成的酶。G蛋白是一系列鸟苷酸结合调节蛋白。形成激素-受体复合物后，受体变构，导致复合物与结合着GDP的专一G蛋白结合，形成三元复合物，然后G蛋白变构，复合物解体，生成G-GTP复合物，此复合物再与有关酶结合，使其活化，形成第二信使。最后G蛋白的GTP酶活性将GTP水解为GDP，释放出无活性的酶，准备下一次反应。

　　在专一性G蛋白的转导下，腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶分别催化cAMP、cGMP的生成。磷脂酶C催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解，生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。

　　(三)第二信使的作用

　　多数第二信使通过直接活化蛋白激酶发挥调节作用。蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化修饰的激酶，在生物调控中起重要作用。蛋白激酶的种类很多，根据底物被磷酸化的氨基酸残基不同，可分为丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶;根据其调节因子可分为cAMP依赖性蛋白激酶(简称A激酶，PKA)、cGMP 依赖性蛋白激酶(简称G激酶，PKG)Ca2+依赖性蛋白激酶(简称C激酶，PKC)等。cAMP和cGMP分别变构活化A激酶和G激酶，三磷酸肌醇使 Ca2+浓度升高，二酰甘油提高C激酶对Ca2+的敏感性。

　　G激酶系统的调节效应，常与A激酶系统相反，组织中cAMP和cGMP的浓度变化也常互相消长。二者构成对立统一的调控系统。cAMP和cGMP分别在各自的磷酸二酯酶催化下水解灭活。

　　三磷酸肌醇作用于细胞内的钙储存库(线粒体、内质网)，促进钙的释放，使其浓度急剧升高。钙作为胞内化学信使，通过活化C激酶和钙调蛋白，发挥其调节作用。PKC可以磷酸化多种蛋白，如糖原合成酶，磷酸化后活性降低。钙调蛋白(CaM)是一种钙依赖性调节蛋白，广泛存在于一切真核细胞中，结构十分保守。它是一种小分子酸性蛋白，分子量16700，有4个钙结合部位。钙调蛋白与钙结合后被活化，可刺激多种酶的活性，包括C激酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原合成酶激酶等15种酶。

　　三磷酸肌醇和二酰甘油的寿命都很短。前者被水解生成肌醇，后者被磷酸化生成磷脂酸，通过磷脂酰肌醇循环，使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。

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　　三、基因表达模式

　　类固醇激素是非极性分子，容易透过质膜进入细胞，通过与胞内专一性受体结合，发挥调节特定基因表达的作用。（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）类固醇激素的受体是多亚基蛋白，与激素结合后发生变构，暴露出DNA结合部位。该复合物与特定的DNA序列(增强子)结合后，可加速受控基因的转录表达。如糖皮质激素与肝细胞受体结合，可促进糖异生过程中四种关键酶的合成。

　　四、激素的合成与灭活

　　(一)合成

　　1. 蛋白质和多肽激素是基因表达的产物

　　蛋白质激素其基因表达的最初产物是无活性的前激素原，经剪切加工成为激素原，再经酶促激活，成为有活性的激素。（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）前激素原的N末端都有一段由20-30个残基构成的信号肽序列。例如，胰岛素基因表达产生由105个残基构成的前胰岛素原，剪切加工后成为有两条肽链，共51个残基的胰岛素。

　　多肽激素一般比其前体小得多。如催产素和加压素都是九肽，而其前体分别是由160个和215个残基构成的后叶激素运载蛋白原。后者经剪切产生活性激素和相应的运载蛋白，结合成复合物，包装于囊泡中，运往神经垂体。分泌时，激素与运载蛋白分离。另外，垂体分泌一种前阿黑皮素原，由265个残基构成，在不同细胞内经不同方式剪切加工产生多种激素，包括促肾上腺皮质激素、各种促脂解素、各种促黑激素以及调控痛觉的阿片样多肽、内啡肽、脑啡肽等。

　　2. 氨基酸衍生物激素

　　甲状腺素是酪氨酸衍生物，来自甲状腺球蛋白的酪氨酸残基。甲状腺球蛋白是660kd的糖蛋白，含上百个酪氨酸残基。合成甲状腺素就以其中的部分残基作为酪氨酸供体，经碘化、缩合、水解，产生甲状腺素。

　　肾上腺素也是酪氨酸衍生物，属于儿茶酚胺类。由自由酪氨酸经羟化、脱羧而成。

　　3.类固醇激素

　　肾上腺皮质激素、性激素等是以胆固醇为前体，经切断侧链和羟化等步骤合成。

　　4.脂肪酸激素

　　前列腺素等脂肪族激素是以花生四烯酸为前体合成的。

　　(二)激素的储存和释放

　　1. 含氮激素：含氮激素的释放是受调控的。（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）此类激素合成后以膜质小泡的形式储存在胞液中，只有内分泌细胞受到某种刺激时，才释放到胞外。这种受控分泌机制与其作用的迅速和短暂有关。这样可以在需要时大量分泌，及时起到调节作用。

　　2. 固醇激素：合成后立即全部释放，进入血液，不在细胞内储存。所以调节其分泌的关键在控制其合成速度。这与其作用的缓慢和长久是一致的。

　　(三)运输

　　固醇激素和甲状腺素是脂溶性分子，在血液中运输时，大部分与专一的载体蛋白结合，只有少量呈游离状态。如甲状腺素与甲状腺素结合球蛋白结合，皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白结合。

　　(四)灭活

　　激素要迅速灭活才能保证生理功能的及时、适度的调节。灭活的主要场所是肝和肾。多肽和蛋白质激素，在专一性肽酶和蛋白酶的催化下，被水解而灭活。胺类激素(肾上腺素等)由单胺氧化酶催化氧化脱氨而灭活。（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）固醇激素经切除侧链、还原、羟化等反应灭活。许多激素的代谢产物从尿中排出。大多数激素在体液中的半衰期只有几分钟。例如，胰岛素半衰期为5-15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再经胰岛素酶水解成为氨基酸而灭活。

　　在激素作用下生成的第二信使也要及时灭活。cAMP和cGMP在专一性磷酸二酯酶催化下水解为相应的5’核苷酸。释放于胞液中的钙离子，被内质网中的钙泵运回内质网钙库。三磷酸肌醇和二酰甘油进入磷脂酰肌醇循环，重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。

　　在激素调节中被磷酸化的酶或蛋白，被磷蛋白磷酸酶水解而除去磷酸基。

　　佛波酯(phorbol esters)是DAG的类似物，可以激活PKC，但又不能灭活，其作用是持久的，因此是一种致癌剂。许多致癌基因的产物具有酪氨酸激酶活性，但不受调控，因而致癌。

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　　第三节部分激素介绍（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）

　　一、含氮激素

　　(一)肾上腺素

　　1.结构及生成

　　肾上腺髓质分泌的激素有肾上腺素和去甲肾上腺素(正肾上腺素)。这两种物质也是交感神经末梢的化学介质。二者均由酪氨酸转变而来。酪氨酸在酪氨酸酶催化下羟化、脱羧、再羟化，生成正肾上腺素，再甲基化则成为肾上腺素。

　　2.生理功能

　　肾上腺素在生理上的作用与交感神经兴奋的效果很相似，都对心脏、血管有作用，可使血管收缩，心脏活动加强，血压急剧上升，但它对血管的作用是不连续的。另一方面，它可促进分解代谢，尤其是对糖代谢影响最大，可加强肝糖原分解，迅速升高血糖。这种作用是机体应付意外情况的一种能力。此外，它还有促进蛋白质、氨基酸及脂肪分解，增强机体代谢，升高体温等作用。

　　去甲肾上腺素的作用有所不同，它对血管作用强，是加压剂，而肾上腺素是强心剂，使心跳加速。去甲肾上腺素对糖代谢的作用较弱，只有肾上腺素的二十分之一。

　　麻黄碱的化学结构与生理功能都与肾上腺素相似，在药物上可代替肾上腺素，这类物质称为拟肾上腺素。

　　3作用机制

　　肾上腺素与细胞表面受体结合，使偶联的腺苷酸环化酶活化，催化ATP分解为cAMP和焦磷酸。cAMP使蛋白激酶活化，蛋白激酶可活化磷酸化酶激酶，后者再激活磷酸化酶，使糖原分解。这是一个五级的级联放大，信号被放大了300万倍，由10-8-10-10M的肾上腺素在几秒之内产生5mM的葡萄糖。

　　肾上腺素还可使肌糖原分解，产生乳酸;使脂肪细胞中的三酰甘油分解产生游离脂肪酸。此外，蛋白激酶还能使许多蛋白质磷酸化，如组蛋白、核糖体蛋白、脂肪细胞的膜蛋白、线粒体的膜蛋白、微粒体蛋白及溶菌酶等。

　　(二)甲状腺素

　　1.结构和生成

　　甲状腺素主要是四碘甲腺原氨酸(T4)，也有少量三碘甲腺原氨酸(T3)和反三碘甲腺原氨酸(rT3)。甲状腺过氧化物酶首先催化碘离子生成活性碘(I2)，再使甲状腺球蛋白中的酪氨酸碘化，生成3,5-二碘酪氨酸(DIT)。两分子DIT再作用形成甲状腺素。当甲状腺球蛋白被溶酶体中的蛋白酶水解后，T3、T4被放出，与肝脏合成的甲状腺素结合球蛋白结合而运输。

　　2.功能

　　可刺激糖、蛋白质、脂肪和盐的代谢，促进机体生长发育和组织分化，对中枢神经系统、循环系统、造血过程、肌肉活动等都有显著作用。总的表现是增强新陈代谢，引起耗氧量和产热量的增加，并促进智力和体质的发育。

　　3.作用机制

　　甲状腺素是脂溶性的，可进入细胞。与受体结合后，可使特异基因活化，促进转录，合成蛋白质。此外，在线粒体和质膜上也有其受体，可促进ATP形成。甲状腺素还能影响儿茶酚胺的作用。

　　(三)下丘脑及垂体激素（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）

　　1.下丘脑激素下丘脑分泌激素释放因子及释放抑制因子，调节垂体前叶功能。

　　主要有：

　　l促甲状腺激素释放因子(TRF) 是焦谷-组-脯三肽，可促进促甲状腺激素(TSH)的分泌。N端的焦谷氨酸可防止氨肽酶破坏，C端有酰胺，可避免羧肽酶水解。

　　2促黄体生成激素释放因子(LRF) 是十肽，N端为焦谷氨酸，C端有酰胺。

　　3促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) 是9-11肽。

　　4生长激素释放抑制因子(GRIF) 是14肽，分布广泛，多功能。不仅抑制生长激素的分泌，还抑制胰岛素、胰高血糖素及肠胃激素的分泌。

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　　2.垂体激素垂体分前叶、中叶和后叶三部分，由垂体柄与下丘脑相连。（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）前叶和中叶可自行合成激素，后叶只能储存和分泌激素，其激素来自下丘脑。

　　(1)前叶激素前叶直接受下丘脑控制，调节某些内分泌器官的发育及分泌，与动物的生长、性别及代谢密切相关。

　　l生长激素(GH) 是蛋白质，可刺激骨和软骨的生长，促进粘多糖和胶原的合成，影响蛋白质、糖类和脂类的代谢，最终影响体重的增长。

　　l促甲状腺激素(TSH) 是糖蛋白，可促进甲状腺的发育和分泌，从而影响全身代谢。

　　l促黄体生成激素(LH) 糖蛋白，（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）促使卵泡发育成黄体，促进胆固醇转变成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制动情，或促使睾丸的间质细胞发育，刺激睾丸分泌激素。

　　l促卵泡激素(FSH) 糖蛋白，促使卵巢或精巢发育，促进卵泡或精子生成和释放。

　　l催乳激素(LTH) 单链多肽，刺激乳汁分泌，刺激并维持黄体分泌孕酮。

　　l促肾上腺皮质激素(ACTH) 含39个残基的直链多肽，促进胆固醇转化成肾上腺皮质酮，并刺激肾上腺皮质分泌激素。通过cAMP起作用。

　　l脂肪酸释放激素(LPH) 有β和γ两种，可促进脂肪水解。生理条件下分泌量很少，分解脂肪的效果不明显。

　　l内啡肽(EP)类激素：有镇痛作用，在针刺麻醉时脑脊液中的含量增加。

　　前叶激素按结构可分为三类，（环球网校医学考试网整理生物化学第九章激素复习笔记）生长激素和催乳激素为一类，都是单链蛋白;促甲状腺激素、促黄体生成激素、促卵泡激素都是糖蛋白，其α-亚基结构相似，β-亚基结构不同;促肾上腺皮质激素、脂肪酸释放激素和脑肽类激素都是由一种前体加工而成的。每一类的激素之间结构相近，序列同源，抗体有交叉反应，受体之间也有一定的亲和力。同一类的激素很可能是由同一基因进化而成的。

　　(2)中叶激素只有促黑素细胞激素(MSH)，分αβ两种，调节动物表皮细胞色素的增加及减少。

　　(3)后叶激素包括催产素和加压素，都是九肽。前者使多种平滑肌收缩，具有催产及排乳作用;后者又称抗利尿激素(ADH)，使小动脉收缩，可减少排尿，在大量失血时可升高血压。

　　(四)胰岛素

　　1.结构胰岛素是胰岛β细胞分泌的，有AB两条链，分别有21和30个残基。两条链间由两个二硫键连接，A链还有一个链内二硫键。其高级结构是发挥活性所必须的。

　　2.作用胰岛素的主要作用是降血糖。一方面可提高组织摄取葡萄糖的能力，另一方面可抑制肝糖原分解，促进肝糖原和肌糖原的合成。此外，胰岛素还抑制脂肪分解，促进蛋白质合成，并增加葡萄糖的有氧分解过程等。因此，胰岛素对靶细胞有着综合性的作用。

　　3.机制葡萄糖可自由通过肝细胞，但通过心肌、骨骼肌和脂肪细胞时需要借助于质膜上的糖载体系统。这是这些组织利用糖的限速步骤，胰岛素可加速其转运过程。

　　胰岛素可促进肝脏中葡萄糖激酶的合成，这个酶是肝脏利用葡萄糖的第一个限速酶。在肌肉中葡萄糖磷酸化由己糖激酶催化，胰岛素可使其活性增加。

　　糖原合成酶有活化型(I)和非活化型(D)两种，蛋白激酶催化活化型转变为非活化型。肝细胞表面有胰岛素受体，胰岛素可增加肝脏cGMP浓度，促进cAMP分解，从而抑制蛋白激酶，促进糖原合成。

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