临床执业医师考试辅导:巨人症和肢端肥大症

　　临床执业医师考试辅导:巨人症和肢端肥大症

　　概述

　　巨人症(gigantism)和肢端肥大症(acromegaly)系腺脑垂体生长激素细胞腺瘤或增生，分泌生长激素过多，引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大及内分泌代谢紊乱。生长激素(GH)分泌过多，在骨前闭合之前引起巨人症(gigantism)，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症 (acromegaly) .同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。疾病早期体格、内脏普遍性增大，垂体前叶功能亢进，晚期体力衰退，垂体前叶因GH瘤压迫而引起继发性垂体前叶功能减退。本病占垂体瘤中第二位。男女之比为1.1∶1.发病年龄在肢端肥大症中以31～40岁组最多。

　　病因和发病机制  环 球 网校

　　生长激素分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因。

　　①垂体性：

　　占99%，巨人症患者垂体大多为生长激素细胞增生，少数为腺瘤;肢端肥大症患者垂体内大多为生长激素细胞腺瘤，少数为增生或腺癌。发生在垂体部位的病理类型有致密颗粒型或稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促催乳生长激素细胞(mammosoma-totroph cell)腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病 1 型的组成部分;

　　②垂体外性：

　　异位 GH 分泌瘤(如膜腺癌、肺瘤)，GHRH分泌瘤 ( 如下丘脑错构瘤、膜岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。 环 球 网校

　　发病机制

　　垂体瘤发生的机制不明，可由于兴奋性 G 蛋白的调节α亚单位发生点突变，而使腺昔酸环化酶自动激活，通过 cAMP 使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素分泌瘤的发生。异位 GHRH 可见于神经内分泌瘤如类癌、甲状腺髓样癌、膜岛细胞癌、小细胞肺癌等，但临床不表现为肢端肥大症，这与肿瘤恶性度高，患者寿限大为缩短，尚未能达到充分表现，以及所合成的 GHRH 量尚不足以刺激垂体分泌过多的 GH 有关。大多垂体瘤直径 > 10mm ，大约三分之一肿瘤已伸向鞍外，约三分之一肿瘤具有侵袭性，如影响骨和硬脑膜，肿瘤还可同时分泌其它激素如 PRL、TSH 、ACTR 等。由于 GH 分泌过多。继而使 IGF-1 产生过多。引起骨和软组织增生过度和代谢异常。

　　病理生理 环 球 网校

　　本病主要病理由于生长激素分泌过多所致，正常成人血浆生长激素浓度基值为3～5ng/ml，而本病患者可高达100～1000ng/ml.治疗后可下降至正常水平。过多的生长激素可促进机体蛋白质等合成性代谢，有氮、磷、钾的正平衡，钙的吸收增加，钠亦趋正平衡。表现为全身软组织、脏器及骨骼的增生肥大;糖代谢方面有致糖尿病倾向，降低胰岛素降血糖的敏感性，脂肪代谢方面有促进脂肪动员及分解作用以致血浆游离脂肪酸增高，生酮作用加强。此外，本症中尚有泌乳激素，促性腺激素等影响。早期垂体功能显著亢进，晚期部分激素分泌功能衰退，尤其是促性腺激素等衰退较明显，形成了本症的复杂症群。

　　临床表现

　　一、巨人症常始于幼年，生长较同龄儿童高大，持续长高直到性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达 2m 或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，生长激素可持续加速长高。软组织增生可表现为面部粗糙、手脚增厚增大，心肺、内脏增大。若垂体瘤发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩。若原有糖尿病可自然缓解 (Houssay 现象 ) .多数可因心血管疾病而死亡。 血浆生长激素、 IGF-1 增高;过多生长激素可拮抗膜岛素作用，在葡萄糖负荷后可呈糖耐量减低或糖尿病曲线;升高的生长激素水平不为糖负荷所抑制。

　　二、肢端肥大症肢端肥大症发生率每年 l00 万人中约为 3人，男女相当，多见于31~ 50岁。绝大多数是由垂体瘤所引起。起病一般缓慢，使诊断延误 15~20 年，临床表现决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌情况以及对正常垂体组织压迫的影响。股端肥大症既有生长激素分泌过多，又可有促性腺激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌不足，使功能亢进与功能减退相混杂。患者可有软弱、乏力、缺乏活力。

　　垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视;大多数可因生长激素分泌过多而引起骨、软骨、关节和软组织生长过度而出现一系列症状，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进 ( 油质感 ) ，汗腺分泌亢进而有多汗，头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟皮褶隆起，头颅皮肤明显增厚褶叠呈脑回状，额部皮肤皱褶肥厚，鼻增宽，舌大。头围增大，下颌增大前突，齿距增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。

　　患者可伴有催乳素分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。 腕部软组织增生可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。内脏亦可增大，尤其心脏、肾增大明显，甲状腺也可增大。足跟垫 (heel pad) 可增厚，肌软弱 无力，甚至表现肌痛。

　　肢端肥大症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多有关，平均寿命减少 10 年。患者可有生长激素分泌过多而表现膜岛素抵抗，糖耐量减低 (29%~45%) 乃至糖原病 (10%~20%) ，膜岛素分泌增多引起高膜岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶和肝甘油三醋酶活性降低。肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加，可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难;可有睡眠呼吸暂停综症，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。

　　心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左心室功能减退、心力衰竭、 自血压、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与钠潴留、细胞外容量增加、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活性降低、交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与 GH 升高和漫长病程有关系。

　　股端肥大症患者可有 1，25(OH) 2 D 3 水平增高，而有肠道钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症 ( 多内分泌腺瘤病 ) .高磷血症与肾小管 阳吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂 (skin tags) 增多相关。

　　实验室及其他检查

　　1、GH测定正常人一般<0.235nmol/L(5ng/ml)。本病基础值>0.705 nmol/L(15ng/ml)，活动期可高达4.7 nmol/L(100ng/ml)。24小时GH水平总值较正常人高l0~15倍，GH分泌脉冲数增加2~3倍，基础GH水平增加达16~20 倍;IGF-1升高反映24小时 GH 分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为肢端肥大症治疗是否有效的指标。TRH、 LETRET 兴奋试验可有 GH 反常升高;GHRH 、生长抑素不能改变 GH 水平;左旋多巴试验可正常或升高。

　　2、葡萄糖抑制试验口服葡萄糖100g，服糖前和服糖后1/2、1、2、3、4小时分别抽血测GH，正常人服糖后1小时GH降至0.047 nmol/L(1ng/ml)以下及2小时后降至0.235 nmol/L(5ng/ml)以下、4小时后又回升至0.235 nmol/L以上。本病患者GH分泌不受抑制。

　　3、X线检查可见颅骨板增厚、头颅增大，多数患者可见蝶鞍扩大、前后突破坏、鼻窦增大。

　　4、下丘脑垂体区CT 、MRI 对诊断有较大帮助;CT、MRI不仅适用于颅脑病变而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病变。

　　诊断

　　本症典型病例，仅凭症状及体征，已能诊断。但早期病例不典型者，诊断不易。有时必须随访观察，方可定论。诊断依据有四点：

　　1.典型面貌，肢端肥大等全身征象。

　　2.X线片骨骼发现。

　　3.内分泌检查 ①多次测定血浆生长激素(GH)浓度，一般>20ng/ml.②葡萄糖抑制试验血浆GH不被抑制到5ng/ml以下。③用L-多巴或溴隐亭后血浆GH可被抑制，而正常人反见升高。④经胰岛素低血糖、精氨酸以及胰高糖素等刺激后血浆GH浓度明显升高。⑤TRH兴奋试验：兴奋后血浆GH>基值血浆GH50%且血浆GH绝对值增加>10ng/ml.⑥经LRH100μg静脉注射后血浆GH可见明显升高。⑦脑脊液GH测定，如脑脊液中GH>2.6ng/ml者，可示垂体GH瘤已向鞍上扩展。⑧近年来测生长介素C示明显升高(正常值为75～200ng/ml)对诊断也有帮助。

　　4.蝶鞍区压迫症群 除典型症状体征外，蝶鞍增大，床突被侵蚀，指端骨丛毛状，以及其他颅骨、长骨及脊椎骨X线片上表现皆为诊断本症的重要依据。葡萄糖耐量减低，血清无机磷增高对本症活动性的诊断有帮助。

　　鉴别诊断

　　1.类肢端肥大症体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。

　　2.手足皮肤骨膜肥厚症以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。此外，如空泡蝶鞍、类无睾症及异位生长素瘤亦需加以鉴别。  环 球 网校

　　3、畸形骨炎可表现有脊柱弯曲、颅骨增大、长骨增厚等，但软组织不增生，面部极少受影响，没有肢端肥大表现。

　　治疗

　　一、药物治疗

　　1.溴隐亭溴隐亭能刺激正常人分泌生长激素，但能抑制本症病人分泌生长激素及泌乳素，抑制生长激素需较大剂量，为了避免反应，必须从极小剂量(1.25mg)开始，于睡前进餐时与食物同服，初每日一次，数日后能适应者可隔3～7日增加1.25～2.5mg，渐渐达需要量，有时每日需60～70mg，一般在15mg以上，分二三次口服。约2周后开始见症状减轻，压迫症减少;2～3月后呈明显疗效甚而肿瘤缩小，GH、PRL明显下降者约2/3左右。此药系多巴胺加强剂，对生长激素分泌仅起抑制作用，必须持续治疗数年(有报告7年以上者)，但停药后易复发，如无效或复发者常须辅以手术或放射治疗。常见反应为恶心、呕吐、便秘、头晕、低血压、雷诺现象、红斑肢痛等。此药可用于小腺瘤或大腺瘤已有鞍外压迫症者，不论术前后或放射前后均可见效。为目前首选药物。

　　2.生长抑素类似物(1)Sandostatin(SMS201-995，简称SMS)：

　　它是生长抑素(Somatostatin，SS14)的八肽类似物。SMS比SS14抑制GH效力及特异性明显提高，作用时间显著延长。广泛的临床应用证实SMS治疗肢端肥大症疗效显著，对手术后及放疗后病情仍活动者带来希望。剂量开始50μg，皮下注射，每12小时1次，而后增至100μg，每日2～3次。可使症状缓解，胰岛素轻度下降，血糖升高。副作用为注射部位疼痛和胃肠道症状如恶心、腹胀、腹痛、腹泻等。

　　(2)BIM23014(BIM-LA)：

　　是一种新长效型生长抑素类似物，能抑制正常人和肢端肥大症病人的GH分泌。是一种缓慢释放的药物，可避免重复肌注或持续给药的不便。每2周肌注BIM-LA30mg，疗效佳。副作用为注射部位轻疼痛，一时性软便，偶见胆结石。对手术及放疗后未愈者，BIM-LA是较好的药物。

　　二、手术治疗应作为首选，经蝶显微外科操作下，可直接看到肿瘤组织，并避开视交叉和视神经，将肿瘤完全切除;蝶鞍内微腺瘤 ( l 0mm ) 尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应 <5 μ g/L， 葡萄糖负荷后血浆 GH 应 <2 μ g/L 可作为治愈标准。手术并发症有尿崩症，脑脊液鼻漏，脑膜炎，鼻窦炎，腺垂体功能减退等。 环 球 网校

　　三、放射治疗适用于术后仍有残余肿瘤的辅助治疗或疾病早期肿瘤较小，无视力改变和压迫症状时，防止肿瘤细胞生长，减少激素合成和分泌。放疗的缺点是不能迅速使肿瘤缩小，改善视力，并减少 GH 分泌。放疗包括常规高电压照射，总量 45~50Gy ，每周 5 次，共 4~5 周，疗效一般需要 2~10 年才能显示。放疗经 问年可导致腺垂体功能减退，尤其是原先已行垂体手术者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供 90Gy ，可使小腺瘤和大腺瘤分别经 3 年和 5 年才使血浆 GH<5 μ g/L， 腺垂体功能减退症见于约二分之一患者。质子束放疗可提供 120Gy ，三分之一患者可在2年内血浆GH<5ug/L ，但在平均2~8年后可发生腺垂体功能减退症。伽玛刀为立体放疗，适用于垂体小病变，可防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，但其疗效尚待证实。

　　四、其他有垂体功能减退者，有高代谢率或甲亢者、糖尿病、尿崩症等症群者应采用各种对症治疗。有严重头痛者亦须给予适当镇痛、镇静剂，但须避免成瘾药物。

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