2017年临床执业医师考试医学微生物学第二十八章复习要点

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　　第二十八章 肝炎病毒

　　第一节 甲型肝炎病毒

　　一、生物学性状

　　甲型肝炎病毒(HAV)属于小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒。直径约为27nm，呈20面体立体对称，无包膜。本病毒比肠道病毒更耐热，60℃l小时不被灭活。病毒核酸为单正股RNA。HAV只有一个血清型。黑猩猩和狨猴对HAV敏感。HAV可在培养细胞上进行培养，但增殖非常缓慢，不引起细胞裂解，且病毒释放亦十分缓慢。

　　二、致病性与免疫性

　　(一)传染源与传播途径，HAV主要通过粪一口途径传播，传染源多为患者。甲型肝炎的潜伏期为l5—50天，病毒常在患者转氨酶升高前5—6天就存在于患者的血液和粪便中。发病后2周开始，粪便中不再排出病毒。HAV随患者粪便排出体外，通过污染水源、食物、海产品、食具等传播而造成散发流行或大流行。

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　　(二)致病机制与免疫HAV经口侵入人体，但如何经消化道后最终在肝细胞中增殖，则尚未阐明。由于病毒在组织培养细胞中增殖缓慢并不直接造成细胞损害，推测致病机制除病毒的直接作用外，机体的免疫应答可能在引起肝组织损害上起一定作用。

　　在甲型肝炎的显性感染或隐性感染中，机体都可产生抗一HAV的IgM和IgG抗体。前者在急性期和恢复期早期出现，后者在恢复期后期出现，并可维持多年，对病毒的再感染有免疫力。甲型肝炎患者预后良好。不会转变为慢性，亦无病毒携带者。

　　三、微生物学检查和防治原则

　　一般不进行病原学检查，但为与其他型肝炎鉴别，可检测抗HAV IgM。流行病学调查特别是检测群体中抗HAV阳性率，了解人群的免疫力，以预测发生甲型肝炎的可能性，则需检测抗HAVIgG。

　　甲型肝炎的预防有灭活疫苗和减毒活疫苗。

　　第二节 乙型肝炎病毒

　　一、生物学性状

　　(一)形态与结构乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科。完整的HBV颗粒首先由Dane在乙型肝炎病毒感染者的血清中发现，故称为Dane颗粒。Dane颗粒呈球形，直径为42nm，具有双层衣壳。病毒的外衣壳，相当于一般病毒的包膜，HBV的表面抗原(HBsAg)即镶嵌于包膜的脂质双层中，内部为一电子密度较大的核心结构，呈20面体立体对称，直径约为27nm，其表面即为病毒的内衣壳，内衣壳蛋白也具有抗原性，为HBV的核心抗原(HBcAg)。其在酶或去垢剂作用后，暴露出具有不同抗原性的e抗原(HBeAg)。

　　HBeAg在体内可被分泌而存在于血清中，而HBcAg则仅存在于感染的肝细胞核内，一般很少存在于血循环中。HBV核心结构的内部，含有病毒的DNA和DNA多聚酶。DNA为不完全环状双股，其中有一段为单股，单股区的长短在各病毒体可不等，但均不超过全长基因的一半。病毒DNA的长股为负股。而较短的一股为正股，病毒体具有特殊的DNA多聚酶，既有能以RNA为模板转录DNA的逆转录酶功能，又有合成DNA的功能。

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　　(二)抗原组成

　　1.表面抗原(HBsAg) 在患者血清中HBsAg可以三种不同的形式存在：

　　(1)小球形颗粒：直径约22nm，是最多见的形式，主要由HBsAg组成，一般很少有heSl或PreS2抗原。

　　(2)管形颗粒：直径同小球形颗粒，长短不等，实际是一串聚合的小球型颗粒。

　　(3)Dane颗粒的表面，为外衣壳的成分。 HBsAg有四个基本亚型：adr，adw，ayr，ayw，各亚型均有共同抗原决定簇a，此外还有二组互相排斥的亚型抗原决定簇(d/y和w/r)。HBsAg亚型的分布，有明显的地区差异并与种族有关。我国汉族以adr多见，少数民族多为ayw。

　　HBsAg大量存在于感染者血中，是检查受HBV感染的主要标志。具有抗原性，可引起机体产生特异性有保护性的抗一HBs抗体，是制备疫苗的最主要成分。

　　2.核心抗原(HBcAg) 存在于Dane颗粒核心部位的表面，为内衣壳成分。因其外表为HBsAg所覆盖，故不易在血循环中检测到。 HBcAg抗原性强，能刺激机体产生抗HBc抗体。

　　HBcAg可在感染的肝细胞表面表达，是杀伤性T细胞识别并清除HBV感染细胞的靶抗原之一。 抗一HBc IsG在血清中持续时间较长，而抗HBc—IgM则常提示HBV处于复制状态。

　　3.e抗原(HBeAg) 是由PreC及C基因编码，整体转录及翻译后成为e抗原(如仅由C基因转录及翻译则为HBcAg)。为可溶性蛋白质，可自感染肝细胞游离存在于血清中。因HBeAg的消长与病毒体及DNA多聚酶的消长基本一致，故HBeAg可作为体内有HBV复制及血清具有强感染性的一个标志。

　　HBeAg可刺激机体产生抗一HBe抗体，此抗体对HBV感染有一定的保护作用。

　　(三)动物模型与细胞培养 黑猩猩是对HBV最敏感的动物。HBV尚不能在细胞培养中分离及培养，目前采用的细胞培养系统是病毒DNA转染系统。

　　(四)抵抗力HBV对外界的抵抗力较强，不被70%乙醇灭活。高压灭菌法或l00℃加热l0分钟等可灭活HBV。

　　二、致病性与免疫性

　　(一)传染源HBV主要的传染源是患者和无症状的HBsAg携带者。

　　(二)传播途径

　　1。通过血液、血制品等传播人对HBV极易感。极小量污染血液进入人体后，即可致感染。输血、注射、外科及牙科手术、针刺，共用剃刀或牙刷，皮肤粘膜微小损伤，性行为等均可传播。

　　2.母婴传播主要是围生期感染，即分娩时婴儿经产道通过婴儿的微小伤口受母体的病毒感染所致。哺乳也被认为是传播HBV的途径，婴儿在母体子宫内被感染，表现为出生时已为HBsAg阳性。

　　(三)致病性与免疫性乙型肝炎的临床表现呈多样性，有无症状带毒者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎等。病毒在肝细胞中增殖，为非杀细胞型病毒，对肝细胞无明显损害作用，病毒感染引起的病理损害是致病的主要因素。

　　1.病毒致机体免疫应答低下HBV感染后诱生的干扰素低下，使靶细胞HLA—I类抗原表达低下导致细胞毒性T细胞(CTL)作用减弱。幼龄感染HBV后，因免疫系统发育尚未成熟，对病毒未能作为“非己”而产生免疫应答，对病毒形成免疫耐受，从而不出现或仅出现低度的抗病毒体液与细胞免疫。病毒亦可长期存在于体内。

　　2.病毒发生变异HBV的Pre C基因变异使不能翻译出HBeAg，病毒可逃逸机体原已形成的对HBeAg的抗体与细胞免疫。

　　3.细胞介导的免疫病理损害HBV侵入肝细胞内增殖可使感染细胞膜表面表达HB-sAg，HBeAg或HBeAg，能为机体免疫系统所识别，引起一系列的免疫应答。病毒抗原致敏的T细胞对胞膜表面带有病毒抗原的靶细胞可进行杀伤以清除病毒，同时也造成肝细胞的损伤。有人认为细胞免疫的应答与临床过程的轻重及转归有密切关系。

　　如病毒感染波及的肝细胞数量不多，免疫应答处于正常范围，特异性CTL可摧毁病毒感染的细胞，损伤细胞释放的HBV则可被抗体中和而被清除。临床表现为急性肝炎，并可以恢复而痊愈。相反，若受病毒感染的细胞为数众多，机体的细胞免疫应答超过正常范围，迅速引起大量细胞坏死，肝功能衰竭，可表现为重症肝炎。如机体免疫功能低下，病毒在感染细胞内复制，受到功能低下的CTL的部分杀伤作用，病毒可不断释放，又无有效的抗体中和病毒，病毒则持续存在并再感染其他肝细胞，构成慢性肝炎。慢性肝炎造成的肝病变又可促进成纤维细胞的增生，引起肝硬化。

　　4.免疫复合物引起的病理损伤在部分乙型肝炎患者中，可检出HBsAg及抗一HBs的免疫复合物。免疫复合物可沉积于肾小球基底膜，关节滑液囊，激活补体，导致Ⅲ型变态反应。近年还发现由HBeAg与免疫球蛋白组成的免疫复合物引起膜性肾小球肾炎。免疫复合物大量沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，并可使肿瘤坏死因子(TNF)增多导致急性肝坏死，临床表现为重症肝炎。

　　5.自身免疫反应所引起的病理损害HBV感染肝细胞后，还会引起肝细胞表面自身抗原发生变化，暴露出肝特异性脂蛋白抗原(LSP)，诱导机体产生对肝细胞成分的自身免疫反应。

　　此外，HBV可能与原发性肝细胞癌有关。

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　　三、微生物学检查和防治原则

　　目前主要用血清学方法检测HBsAg，抗一HBs，HBeAg，抗一HBe及抗一HBc。

　　(一)乙型肝炎抗原抗体检测结果的分析见表5—28一l。

　　HBsAg阳性见于急性肝炎，慢性肝炎或无症状携带者。急性肝炎如恢复后，一般在1—4个月HBsAg即消失。若持续6个月以上则认为已向慢性肝炎转化。无症状HBsAg携带者是指肝功能正常者，携带者可长期为HBsAg阳性。

　　抗一HBs的出现常显示患者已恢复或痊愈。抗HBs——保护性抗体

　　HBeAg阳性提示体内HBV在复制，如转为阴性，表示病毒停止复制。抗一HBe阳性，表示机体已获得一定的免疫力。

　　抗一HBc IgM阳性，提示仍有病毒复制。

　　(二)血清HBV DNA检测

　　(三)预防除加强对供血员筛选外，注射乙型肝炎疫苗是最有效的预防乙肝的方法，主要用于新生儿，可有效阻断母婴传播。此外还可用于高危人群，如血液透析和肾移植单位以及传染病院等单位人员。第一代疫苗是人血浆来源的HBsAg乙肝疫苗，第二代为基因工程HBsAg疫苗。用含有高效价抗一HBs制备的人免疫球蛋白(HBIg)可用于紧急预防，一般在一周内注射有预防效果。亦可与乙肝疫苗联合应用，以获得被动一主动免疫效应。

　　第三节 丙型肝炎病毒

　　丙型肝炎病毒(HCV)过去被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒。1991年被归属于黄病毒科。

　　一、生物学性状

　　HCV大小为30—60nm，有包膜。HCV基因组为一单正链RNA，长度约9.5kb，由9个基因区组成，自5’端开始，依次为5’端非编码区，核心衣壳蛋白区(c区)，包膜蛋白.l区(E1)，包膜蛋白一2区/非结构蛋白一l区(E2/NSl)，NS2区，NS3区，Ns4区，NS5区和3’端非编码区。5’端非编码区核苷酸保守性强，在各株病毒问很少变异，可用于诊断。

　　其中E1，E2/NSl区易发生变异，致包膜蛋白的抗原性变异而不被原有的抗包膜抗体所识别，病毒得以持续存在。这可能是HCV引起的丙型肝炎易发展为慢性肝炎的原因之一。

　　根据世界各地分离的HCV毒株，可将HCV分为6种基因型，我国以Ⅱ型为主。目前认为1型HCV复制产生的病毒量多，较难治疗。

　　NS3，NS4及NS5区基因可分别表达蛋白质，其中NS4表达的蛋白(C100—3)和NS3表达的C33c可作为抗原用于检测患者血清。

　　二、致病性和免疫性

　　经输血、血制品或污染注射器而传播。大多数丙型肝炎患者不出现症状，发病时已成慢性过程。慢性肝炎的表现亦轻重不一，约20%可发展为肝硬化。并可导致肝癌，我国肝癌患者中约10%有抗一HCV抗体。

　　丙型肝炎患者恢复后，仅有低度免疫力，且免疫力不牢固。感染HCV后，机体可依次出现抗一C33c，抗一C及抗一Cl00—3，可用于诊断;还可用套式RT—PCR检测HCV RNA。

　　第四节 丁型肝炎病毒

　　丁型肝炎病毒(HDV)为球形，直径35—37nm，核心为单负链RNA基因组，仅有l.7kb长，是已知动物病毒中最小的基因组。病毒不能独立进行复制，必须随HBV或其他嗜肝DNA病毒共同增殖，获得包膜。HDV RNA可编码抗原HDA9，可刺激机体产生抗体。

　　HDV感染常可导致乙肝病毒感染者的症状加重与恶化，故在重症肝炎时应注意是否有HDV的重叠感染。此外还有联合感染，即同时发生急性乙肝和急性丁肝。

　　HDV与HBV有相同的传播途径。预防乙肝的措施同样适用于丁肝。，由于HDV是缺陷病毒，如能抑制乙肝病毒，则HDV亦不能复制。

　　第四节 戊型肝炎病毒

　　戊型肝炎病毒(HEV)是经消化道传播的一种肝炎病毒。病毒体直径27—34nm，无包膜。核酸单正链RNA，属杯状病毒科，迄今，尚未能在细胞培养中使HEV复制。目前HEV有2个基因型，缅甸毒株与墨西哥毒株。

　　HEV感染后，可表现临床型和亚临床型，成人中多见临床型。潜伏期为2-9周，多数患者于发病后6周即好转并痊愈，不发展为慢性肝炎。少数患者可表现为重症肝炎，甚至可导致死亡。孕妇感染HEV，发病率高。病情严重，尤其以怀孕6-9个月最为严重，常发生流产或死亡。孕妇的病死率可达l0%-20%。

　　目前，HEV临床诊断常用方法是检查血清中的抗一HEV IgM或IgG。急性肝炎患者在排除甲、乙、丙之后，如抗一HEV IgM或IgG阳性均可诊断为HEV急性感染。

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